2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶，英文名為4-Chloro-2-hydroxy-3-nitropyridine，常溫常壓下為黃色固體粉末，具有顯著的堿性可與常見的酸性物質(zhì)發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，它難溶于水和低極性的乙醚溶劑但是可溶于二甲基亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶是一種高度官能團化的吡啶衍生物，主要用作吡啶類藥物分子的制備原料，例如有研究報道該物質(zhì)可用于治療2型糖尿病藥物分子伊米格列汀的合成研究。

制備方法

2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶可由相應(yīng)的吡啶羥基前提物質(zhì)通過氯化反應(yīng)制備得到。

圖1 2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶的制備方法

在一個干燥的反應(yīng)燒瓶中將3-硝基吡啶-2,4-二醇（1.56 g）溶于10ml MeOH中，然后往上述反應(yīng)溶液中加入異丙胺（2.14 mL, 25 mmol）。將溶液加熱到50°C，將溶液在該溫度下攪拌反應(yīng)大約2小時。通過TLC點板監(jiān)測反應(yīng)進度，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物在真空下進行濃縮以除去溶劑。將所得的殘留物溶解在POCl3 （6ml）中，然后將混合物在室溫下攪拌36小時，反應(yīng)結(jié)束后將所得的反應(yīng)混合物倒入冷水中，過濾固體并將其在這塊下進行干燥處理即可得到目標產(chǎn)物分子2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶。[1]

甲基化反應(yīng)

圖2 2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶的甲基化反應(yīng)

在一個干燥的反應(yīng)燒瓶中將2-羥基-3-硝基-4-氯吡啶（1 g, 5.73 mmol）、碘甲烷（392 μL，1.1當量）、碳酸銫（2.24 g， 1.2當量）和N,N-二甲基甲酰胺（15 mL）混合，微波加熱所得的反應(yīng)混合物至80℃并將其在該溫度下加熱攪拌反應(yīng)大約45分鐘。通過TLC點板監(jiān)測反應(yīng)進度，反應(yīng)結(jié)束后讓混合物冷卻到室溫，然后用乙醚稀釋混合物并用乙醚和水對反應(yīng)混合物進行萃取處理。分離出有機層并將其在無水硫酸鈉上進行干燥處理，過濾除去干燥劑并將所得的濾液在真空中除去溶劑，所得的剩余物通過硅膠柱層析法進行分離純化即可得到目標產(chǎn)物分子。[2]

參考文獻

[1] Shu, Chutian; et al, ACS Medicinal Chemistry Letters (2014), 5(8), 921-926.

[2] Davison, Gemma; et al, Journal of Medicinal Chemistry (2022), 65(22), 15416-15432.