理化性質(zhì)

D-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸又稱(R)-(+)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，英文名：D-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid，CAS號：103733-65-9，分子量：177.200，密度：1.2±0.1g/cm3，沸點：372.0±42.0°C at 760 mmHg，分子式：C10H11NO2，閃點：178.8±27.9°C，為白色固體，常溫常壓下穩(wěn)定，避免與強氧化劑接觸。密封儲存，儲存于陰涼、干燥的庫房。

制備方法

將D-苯丙氨酸(50g,0.3mol)、濃鹽酸(386ml)和福爾馬林(37%wt,113.7ml)在95℃和劇烈攪拌下加熱4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并再攪拌2小時。過濾該反應(yīng)混合物并用冷水洗滌沉淀而得到D-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸，為白色固體(25g，42%)^[1]。

合成應(yīng)用^[1~3]

專利CN200480004055.4介紹的抗寄生物萜類生物堿的制備中，制備121：(3R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸苯基甲酯，將D-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸和芐醇(64g)和對甲苯磺酸(26.9g)加熱，并在迪安-斯達克條件下在苯(400ml)中回流該混合物。在真空中除去溶劑，將粗殘余物與乙醚一起研磨而得到固體，然后使其從水和甲醇中重結(jié)晶而得到上述化合物，為白色固體(28g，35%)。

專利CN201710551501.2公開了一種四氫異喹琳-3-羧酸類熱休克蛋白90抑制劑，其特征在于：所述熱休克蛋白90抑制劑是具有通式(I)的化合物，或其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其消旋體混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化合物或前藥；以2,4-二羥基苯甲酸甲酯、光學(xué)純度的D-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸為起始原料。2,4-二羥基苯甲酸甲酯經(jīng)3位氯代、芐基保護后水解，與四氫異喹琳-3-羧酸甲酯成酰胺，再經(jīng)酯水解后與各種胺反應(yīng)，再脫芐基得到目標化合物L1-20。

在四氫異喹啉衍生的prmt5抑制劑一文中，實施例123的步驟a，將D-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(3.0g,16.9mmol,1.0eq)在1,4-二惡烷(60mL)和水(30mL)中攪拌均勻。加入NaHCO3 （2.8g,33.8mmol,2.0eq）和BOC₂O (4.1g,18.6mmol,1.1eq)，在室溫下劇烈攪拌6天。將混合物真空濃縮，將殘留物溶于水中（100ml）。加入30%w/v NaHSO4水溶液（30mL），用CHCI3（3x200mL）提取?；旌系挠袡C萃取物用鹽水洗滌，干燥（Na2SO4），濃縮得到標題化合物（3.9g,85%）油狀物。

參考文獻

[1]輝瑞大藥廠. 抗寄生物萜類生物堿:CN200480004055.4[P]. 2006-07-26.

[2]山東大學(xué). 四氫異喹琳?3?羧酸類熱休克蛋白90抑制劑及其應(yīng)用:CN201710551501.2[P]. 2017-11-03.

[3]CTXT PTY LTD. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors:US15508063[P]. 2020-05-12.