3-溴-4-氟苯甲酸，英文名：3-Bromo-4-fluorobenzoic acid，CAS號：1007-16-5，分子量：219.008，密度：1.8±0.1 g/cm3，沸點：306.6±27.0°C at 760 mmHg，分子式：C7H4BrFO2，熔點：138-140°C(lit.)，閃點：139.2±23.7°C，白色至淡黃色晶體粉末，常溫常壓下穩(wěn)定，避免氧化物接觸。

制備方法

將亞氯酸鈉(6.78g,75mmol)和4-氟-3-溴苯甲醛(24.63mmol)溶于1:1 THF/水(100mL)，在50℃下劇烈攪拌5小時。加入EtOAc (250mL)和1N HCI(50mL)，分離各層。將有機層用水洗滌(3x50mL)，然后用0.5M Na2CO3萃取(10x50mL)。合并堿性水層，緩慢用濃HCl酸化，同時攪拌，使羧酸產(chǎn)物沉淀出來。過濾收集3-溴-4-氟苯甲酸固體，在高真空下干燥過夜(4.93g,91%)^[1]。

應(yīng)用^[1~3]

1、專利CN03816116.8實施例319中，將3-溴-4-氟苯甲酸溶于氯仿(30mL)，加入濃硫酸。連接回流冷凝器與燒瓶，將溶液加熱至55°C。歷經(jīng)1小時分3批加入疊氦化鈉(2.36g，36.45mmol)。4小時后，加入另外的硫酸(10mL)和疊氨化鈉(1g)，將反應(yīng)物在55°C下攪拌16小時。將混合物轉(zhuǎn)移到經(jīng)過冷卻的大燒瓶中，用5N氨氧化鈉緩慢猝滅硫酸。調(diào)節(jié)溶液至pH~8，用DCM萃取水溶液(5x30mL)。將有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到3-溴-4-氟-苯基胺暗褐色油(2.2g,95%)，放置后固化。

2、專利CN202410049530.9介紹了二氫噁二嗪酮化合物的合成，其中實施例12中，將3-溴-4-氟苯甲酸(5g,22mmol)、二甲羥胺鹽酸鹽(2.46g,25mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.27g,27mmol)、1-羥基苯并三唑(3.72g,27mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10mL,57mmol,d=0.742g/mL)溶于二氯甲烷(75mL)中，反應(yīng)液室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)液冷卻至室溫并加水(150mL)稀釋，二氯甲烷(50mL)萃取兩次，有機相合并，水(50mL)洗兩次，飽和食鹽水(50mL)洗滌兩次,有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，柱層析(乙酸乙酯/石油醚=2:1)純化得到黃色液體3-溴-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.1g,收率52%)。

3、專利CN202311463618.7實施例26關(guān)于5?((5?環(huán)丙基萘?1?基)氨基甲?；??2?氟苯甲酸的制備步驟一，將5?環(huán)丙基萘?1?胺26a(300mg,1.6mmol)和3?溴?4?氟苯甲酸(467mg,2.1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，再依次加入1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亞胺鹽酸鹽(408mg,2.1mmol)和4?二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)，加畢，反應(yīng)液升溫至30℃攪拌2小時，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)監(jiān)測顯示反應(yīng)完全。冷卻，加水(6mL)淬滅，有白色固體析出，吸走有機相，殘余物加甲醇(3mL)溶解，超聲打漿得白色固體，白色固體再用水(8mL)打漿得白色固體3?溴?N?(5?環(huán)丙基萘?1?基)?4?氟苯甲酰胺(400mg,收率64％)。

參考文獻

[1]三維藥物公司. 新穎的噻吩脒、其組合物和治療補體－介導(dǎo)疾病與病癥的方法:CN03816116.8[P]. 2005-09-07.

[2]上海超陽藥業(yè)有限公司. 二氫噁二嗪酮化合物及其應(yīng)用:CN202410049530.9[P]. 2024-04-19.

[3]華東師范大學(xué),蘇州中科新藥籃生物醫(yī)藥科技有限公司. 芳基酰胺化合物、包含其的藥物組合物及其用途:CN202311463618.7[P]. 2024-05-14.