介紹

雷迪帕韋(Ledipasvir,1)，化學(xué)名為[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1R,3S,4S)-2-[(2S)-2-[(甲氧基甲?；?氨基]-3-甲基丁?；鵠-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-3-基]-1H-苯并咪唑-6-基]-9H-芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]-庚烷-5-基〗-3-甲基-1-氧代-2-丁基〗氨基甲酸甲酯，外觀為

圖一 雷迪帕韋

應(yīng)用

雷迪帕韋是由吉利德科學(xué)公司研發(fā)的一種NS5A蛋白酶抑制劑，用于治療HCV型肝炎，其與索非布韋(sofosbuvir)構(gòu)成的復(fù)方片劑用于丙型肝炎的治療，與索氟布韋片構(gòu)成的全口服復(fù)方制劑用于治療基因1型丙型肝炎。

合成

第一步：250 m L四口燒瓶中投入10 g (2),8 g (3)以及64 mL丙酮，混合后，加熱至55℃，保溫1.5 h,TLC跟蹤，至原料(2)轉(zhuǎn)化完全。55℃下，滴加20 g水后，2～3 h慢速降溫至25℃，保溫0.5 h，再降溫至5℃，出料離心，濾餅用適量丙酮和水配成的溶液洗滌，得濕品20.1 g。50℃真空干燥，得15.3 g淡黃色固體(4)。含量:98.96%，收率:97.28%(以2計(jì))。

第二步：投入7.5 g (4),7.2 g醋酸銨，8 m L甲苯及4 mL乙二醇甲醚，混合后，加熱至98℃，保溫5～6 h,TLC跟蹤，至原料(4)轉(zhuǎn)化完全。冷卻至90℃，靜置，上層液減壓濃縮，得粗品。粗品用30 g DCM和30 m L甲醇洗滌，活性炭脫色，過濾，DCM洗滌;濾液60℃水浴減壓濃縮至干，MTBE帶干;THF升溫溶解，降溫至40℃，滴加MTBE，析晶。離心，洗滌，得濕品5.1 g。50℃真空干燥，得干品5 g。物質(zhì)的量收率達(dá)到67.74%(以4計(jì))。

第三步：250 m L四口燒瓶中投入77.5 g DME及20 mL水，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，投入5.00 g(5),5.05 g(6),0.55 g四(三苯基磷)鈀，3.80 g碳酸鉀，混合后，加熱至75～80℃，保溫16 h,TLC跟蹤，至原料(5)轉(zhuǎn)化完全。降溫至30℃，靜置，有機(jī)相中加入IPAc45 g,200 m L5%鹽水，攪拌，靜置，有機(jī)相再用100 m L鹽水洗滌一次，活性碳脫色。過濾，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得到(7)粗品。含有粗品(7) 250 mL四口燒瓶中，加入乙腈50 mL，升溫至40℃，水浴;加入4 mol/L鹽酸20 mL，保溫2 h，取樣HPLC檢測(cè);反應(yīng)完后，補(bǔ)加乙腈100 mL;30℃，保溫30 min;離心，洗滌，得濕品14.8 g。烘干得(8)干品6.6 g，含量99.5%。

第四步：250 m L四口燒瓶中，加DMF 80 mL，然后投入(9) 5.6 g、EDCI 6.15 g、HOBT 3.09 g攪拌，控制溫度25℃左右，TLC跟蹤，至(9)轉(zhuǎn)化完全。加入(8) 7.38 g，攪拌15 min，控溫28～30℃，滴加NNM 9 g，控制p H值=7～8。HPLC跟蹤，至(8)轉(zhuǎn)化完全。EA萃取，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉洗滌，水洗，干燥，壓濾去除機(jī)械雜質(zhì)，40℃水浴濃縮至干，得油狀物。所得油狀物丙酮析晶，離心;再用丙酮，Et OAc，打漿，析晶，離心;再用丙酮打漿過夜，抽濾得濕品，干燥，HPLC檢測(cè)。得到產(chǎn)品雷迪帕韋(1) 7.74 kg，收率75.8%(以8計(jì))，純度99.7%[1]。

圖二 雷迪帕韋的合成路線

參考文獻(xiàn)

[1]陳川,李超前,劉永杰.雷迪帕韋工業(yè)合成路線的開發(fā)及優(yōu)化[J].山東化工,2021,50(06):7-8.