背景及概述

依匹哌唑(brexpiprazole)是大冢制藥和靈北制藥公司共同研發(fā)的首個多巴胺、部分5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物 ,于2015年7月10日在美國上市。用于治療成人精神分裂癥 ,以及與抗抑郁藥聯(lián)合用于治療成人重度抑郁。7-羥基-2-喹諾酮是制備依匹哌唑的一種重要中間體。

制備工藝

有關制備7-羥基-2-喹諾酮的方法，據(jù)公開的文獻[1]報道，以丙酮和丙烯酸乙酯為原料，關環(huán)生成3-(2 ,4-二氧-環(huán)己基)-丙酸乙酯，后經(jīng)上保護、胺酯交換、關環(huán)得到7-羥基-2-喹諾酮。

本發(fā)明公開了一種制備7-羥基-2-喹諾酮的方法，涉及藥物合成工藝技術領域，該方法將7-羥基-3 ,4-二氫-2( 1H )-喹啉酮原料加到無機堿溶液中，加熱升溫至反應溫度，反應溫度為40-80℃，經(jīng)活性二氧化錳氧化，至反應終點后從生成液中分離出7-羥基-2喹諾酮，即得制品。本發(fā)明具有反應路線短、工藝簡單，原料易得，產(chǎn)品收率達60%以上，產(chǎn)品成本降低20-30%，適合產(chǎn)業(yè)化應用的特點。

圖1 7-羥基-2-喹諾酮的合成反應式

實驗操作：

500mL三口瓶中加入240mL水，36 .8g氫氧化鈉，攪拌溶解完全后加入30g 7-羥基3 ,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，攪拌均勻；升溫至50-60℃，然后分批加入活性二氧化錳96g(每5分鐘加入8-10g)，保持反應溫度在50-60℃條件下反應7-8h；TLC鑒別反應終點(展開劑：二氯甲烷-甲醇，體積比20:1)，反應完畢后將體系降溫至30-40℃，過濾，濾餅用50mL 8％氫氧化鈉溶液洗滌；將濾液合并轉(zhuǎn)移至三口瓶，加入3g活性炭，升溫至60-70℃，攪拌1-2h，進行脫色處理；將脫色處理后的溶液進行過濾，通過濃鹽酸將濾液的pH調(diào)到2-3；然后過濾，得到產(chǎn)品濾餅，采用50mL水淋洗產(chǎn)品濾餅，得到的濾餅在40-50℃下烘干，即得到7-羥基-2-喹諾酮18 .0g，其收率為61％。

參考文獻

[1]CN106749007B - 一種制備7-羥基-2-喹諾酮的方法