5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶是一種重要的醫(yī)藥中間體，在預防或減少支氣管收縮、炎癥、呼吸道炎癥和血管收縮的治療藥物方面有著很重要的應用。專利WO2009/007418公開了一類用于支氣管舒張的化合物，其中5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶作為修飾基團能有效的改善藥物的選擇性和生物活性。然而關于5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的制備方法卻很少有披露。

制備方法

CN116496223A公開了一種化合物Ⅰ的制備方法，通過價格低廉、易購的三氟乙酸乙酯與丙二酰胺為原料制備。該方法沒有使用到昂貴的物料，反應條件溫和，設備簡單，產(chǎn)物收率高。

化合物Ⅰ的制備方法，包括以下步驟：

進一步地，化合物Ⅴ制備化合物Ⅵ的步驟中，所用的格式試劑為甲基氯化鎂。

進一步地，化合物Ⅴ與甲基氯化鎂的摩爾比范圍為1:1.1～1.3。

進一步地，化合物Ⅵ制備化合物Ⅶ的步驟中，催化劑為鈀/碳或氫氧化鈀/碳。

進一步地，催化劑為10％鈀含量的鈀/碳。

進一步地，化合物Ⅵ制備化合物Ⅶ的步驟中，化合物VI與催化劑的質量比為1:0.1。

進一步地，化合物Ⅵ制備化合物Ⅶ的步驟中，反應壓力為0.3～0.7MPa；反應溫度為25～35℃；反應時間為1.5～2.5小時。

進一步地，化合物Ⅶ制備化合物Ⅰ的步驟中，溴化試劑選自N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸中的一種。

進一步地，化合物Ⅶ與溴化試劑的摩爾比為1:1～1.8。

進一步地，合物Ⅶ制備化合物Ⅰ的步驟中，反應溫度為75～85℃。

反應原料化合物Ⅴ的制備方法，包括以下步驟：

進一步地，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制備化合物Ⅳ的步驟中，縮合劑為甲醇鈉或氫化鈉。

進一步地，化合物Ⅱ與甲醇鈉的摩爾比為1:2～3。

進一步地，化合物Ⅱ與氫化鈉的摩爾比為1:1.2～1.8。

本發(fā)明取得的有益效果：

本發(fā)明以2-三氟甲基-4,6-二氯嘧啶(化合物V)為原料，通過與格氏試劑甲基氯化鎂的反應得到4-氯-6-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物VI)，再通過催化加氫得到4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅶ)，最后與溴化試劑反應得到5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)。該方法為5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)的合成提供了一種新的合成路線，該合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料簡單易得，成本低，操作和后處理方便，總收率高，合成過程中不使用劇毒試劑，易于放大，可進行大規(guī)模生產(chǎn)。

參考文獻

CN116496223A