背景技術(shù)
噻唑環(huán)是一類重要的五元芳香雜環(huán)，含有氮和硫雜原子，具有豐富的電子，易形成氫鍵、與金屬離子配位以及π-π堆積、靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用，這種結(jié)構(gòu)賦予了噻唑類化合物許多特殊的性能，在眾多領(lǐng)域具有廣泛的潛在應(yīng)用。2-乙?；邕蚴且环N食用香料，它天然存在于熟牛肉、熟豬肝、蘆筍、土豆、米飯中，具有類似于堅(jiān)果、稻谷、爆米花的香味。美國已批準(zhǔn)使用(FEMA登記號(hào)為3328)，我國GB2760-1996規(guī)定其為允許使用的食品用香料。
目前國內(nèi)外2-乙酰基噻唑的生產(chǎn)路線主要分為兩種：(1)直接?；ǎ涸摲ㄊ且脏邕?yàn)樵?，與乙酰氯等乙?；噭┰谌野反嬖谙路磻?yīng)制得2-乙?；邕颉Ｔ缭?984年，AlessandroMedici在其文章《AdditionsandCycloadditionsofKetenesto1,3-ThiazoleandItsAlkylDerivatives》就提到了該方法。但由于該方法噻唑價(jià)格昂貴、反應(yīng)時(shí)間長且反應(yīng)收率低而無法得到推廣。(2)間接?；ǎ涸摲ㄊ侵?-溴噻唑通過硅烷化、醛醇縮合得到2-乙?；邕颉?991年DondoniA在其文章《ChemistryoftheEnolatesof2-Acetylthiazole:AldolReactionswithChiralAldehydestoGive3-DeoxyAldos-2-ulosesand3-Deoxy2-UlosonicAcids.AShortTotalSynthesisof3-Deoxy-D-manno-2-octulosonicAcid(KDO)》中提出此方法。這種傳統(tǒng)方法操作過程十分繁瑣，原料消耗也多，因此雖然產(chǎn)率高，但經(jīng)濟(jì)上亦不合算。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種2-乙酰基噻唑的合成方法。
為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
一種2-乙?；邕虻暮铣煞椒ǎㄈ缦虏襟E：將2-溴噻唑溶液加入到丁基鋰溶液中攪拌均勻后，加入乙酸乙酯反應(yīng)制得2-乙?；邕?，所述2-溴噻唑、丁基鋰和乙酸乙酯的摩爾比為1:1-1.5:1.3-2，加入乙酸乙酯后的反應(yīng)的溫度為-80～-78℃，反應(yīng)的時(shí)間為1.5-2h。
本發(fā)明對(duì)反應(yīng)的原料比和反應(yīng)溫度同時(shí)進(jìn)行了優(yōu)化，當(dāng)用以上反應(yīng)溫度和反應(yīng)摩爾比時(shí)，該反應(yīng)獲得了高收率，而且還有效保證試驗(yàn)的安全穩(wěn)定運(yùn)行，取得了意料不到的技術(shù)效果。一般情況下，乙酸乙酯的量是過量較多的，而且反應(yīng)的溫度為-50℃左右，目的是使反應(yīng)的平衡向正反應(yīng)方向進(jìn)行，使較多的2-溴噻唑參與反應(yīng)，進(jìn)而獲得較高的收率和較快的反應(yīng)速率。當(dāng)反應(yīng)溫度大幅度降低和乙酸乙酯的配比大量減小時(shí)，難以預(yù)測該反應(yīng)是否還能順利進(jìn)行，并且難以預(yù)測在該溫度范圍和組分配比下的反應(yīng)速度和最終的反應(yīng)收率，這都是需要在大量的試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行驗(yàn)證的。
傳統(tǒng)的方法中將有機(jī)溶劑和乙酸乙酯混合后再滴加到反應(yīng)體系中，是為了乙酸乙酯的及時(shí)擴(kuò)散，保證乙酸乙酯及時(shí)反應(yīng)，減少副產(chǎn)物的形成，提高收率；而本發(fā)明中直接將乙酸乙酯滴加到反應(yīng)體系中，既保證了較高的收率，還省去了與有機(jī)溶劑混合的過程。
上述2-乙酰基噻唑的合成方法，具體步驟如下：
1)2-氨基噻唑的制備
將有機(jī)溶劑、硫脲和氯乙醛混合，恒溫下攪拌反應(yīng)，冷卻后，加入堿性中和劑，得2-氨基噻唑；
2)2-溴噻唑的制備
將2-氨基噻唑溶于硫酸溶液中，冷卻，滴加濃硝酸后緩慢滴入亞硝酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌、重氮化反應(yīng)；將反應(yīng)后的溶液加入到溴化鈉和硫酸銅的混合溶液中，進(jìn)行溴代反應(yīng)，得到2-溴噻唑；
3)2-乙酰基噻唑的制備
將2-溴噻唑溶液加入到丁基鋰溶液中攪拌均勻后，加入乙酸乙酯反應(yīng)制得2-乙?；邕颍?-溴噻唑、丁基鋰和乙酸乙酯的摩爾比為1:1-1.5:1.3-2，加入乙酸乙酯后的反應(yīng)的溫度為-80～-78℃，反應(yīng)的時(shí)間為1.5-2h。
優(yōu)選的，步驟1)中，所述有機(jī)溶劑為甲苯、苯、甲醇或2-丙醇。以上有機(jī)溶劑，在得到較高的產(chǎn)物收率的同時(shí)可以回收利用，減少三廢產(chǎn)生，符合綠色環(huán)保的要求。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟1)中，所述溶劑為甲苯。
優(yōu)選的，步驟1)中，所述氯乙醛和硫脲的摩爾比為：1.3-1.6:1。氯乙醛過量可以提高反應(yīng)的收率。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟1)中，所述氯乙醛和硫脲的摩爾比1.5:1。
優(yōu)選的，步驟1)中，攪拌反應(yīng)的溫度為50-90℃，反應(yīng)的時(shí)間為1.5-2.5h。反應(yīng)溫度過低，會(huì)使反應(yīng)速率減慢；反應(yīng)溫度過高，反應(yīng)速率雖然會(huì)相應(yīng)的提高，但副反應(yīng)(氯乙醛聚合)的反應(yīng)速率增加更多，使2-氨基噻唑的純度和反應(yīng)的選擇性都降低。
優(yōu)選的，步驟1)中攪拌反應(yīng)的溫度為80℃。
優(yōu)選的，步驟1)中所述堿性中和劑為氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液的濃度為19-22％。氫氧化鈉作為中和劑中和反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫，提高pH值使產(chǎn)物易于萃取。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述硫酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-50％。添加硫酸不但可以保持亞硝酸的穩(wěn)定性，還可以有效地提高反應(yīng)的收率。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述冷卻后的反應(yīng)溫度為0-10℃。冷卻后發(fā)生的反應(yīng)為重氮化反應(yīng)，重氮化反應(yīng)溫度一般在低溫下進(jìn)行，這是因?yàn)橹氐}在低溫下穩(wěn)定，在較高溫度下重氮鹽分解速度加快，但是如果反應(yīng)的溫度較低，如低于-5℃時(shí)，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)速率較慢，還有可能造成反應(yīng)能量的集聚，產(chǎn)生安全隱患。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟2)中，所述冷卻后的反應(yīng)溫度為7℃。在該溫度下重氮化反應(yīng)的速度較快且重氮鹽的穩(wěn)定性較好。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述亞硝酸鈉水溶液是以液下滴加方式加入?？刂圃瓌t是滴進(jìn)去剛好有變紅棕色的傾向，紅棕色氣體(NO2)又不會(huì)聚集為好，避免反應(yīng)因放出氮?dú)舛斐傻臎_料。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述重氮化反應(yīng)的時(shí)間為1-1.5h。
優(yōu)選的，步驟2)中，2-氨基噻唑、亞硝酸鈉、溴化鈉以及硫酸銅的摩爾比為1：0.8-1.2：2.5-3.0：0.6-0.8。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述重氮化反應(yīng)后的溶液是以滴加的方式加入到溴化鈉和硫酸銅的混合溶液中，滴加的速率為1-2ml/min。重氮化反應(yīng)后的溶液是以滴加的方式加入到溴化鈉和硫酸銅的混合溶液中可以減少氮?dú)膺^快產(chǎn)生，及時(shí)移走反應(yīng)熱，防止沖料。
優(yōu)選的，所述溴代反應(yīng)的溫度為0-10℃，溴代反應(yīng)的時(shí)間為7-8h。延長反應(yīng)時(shí)間，使N2排除。
優(yōu)選的，步驟2)中，溴代反應(yīng)完成后，冷卻，調(diào)節(jié)溶液pH值為6～7，然后用水蒸汽蒸餾法收集2-溴噻唑。調(diào)節(jié)pH值改變蒸餾時(shí)的酸性環(huán)境，在蒸餾得到產(chǎn)物時(shí)防止酸性條件對(duì)產(chǎn)物造成破壞。
優(yōu)選的，步驟2)中，所述溴化鈉和硫酸銅的濃度分別為3-4mol/L和0.5-1mol/L。硫酸銅作為催化劑在這個(gè)濃度范圍可以提高目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性，溴化鈉在這個(gè)濃度范圍內(nèi)可以提高溴代反應(yīng)速率。
優(yōu)選的，步驟3)中，所述2-溴噻唑溶液的濃度為0.5-1mol/l。
優(yōu)選的，步驟3)中，所述丁基鋰溶液的濃度為1-1.3mol/l。
優(yōu)選的，步驟3)中，所述2-溴噻唑溶液是以逐滴滴入的方式加入到丁基鋰溶液中的。2-溴噻唑溶液逐滴滴入丁基鋰溶液中，可以利用丁基鋰的作用形成活化的碳負(fù)離子，使反應(yīng)易于進(jìn)行。
優(yōu)選的，步驟3)中，所述乙酸乙酯是逐滴滴入反應(yīng)后的溶液中。保證加入的乙酸乙酯能及時(shí)反應(yīng)，降低副反應(yīng)，提高轉(zhuǎn)化率。
乙酸乙酯作為?；磻?yīng)物既能保證反應(yīng)速率，又減少了副反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明的有益技術(shù)效果為：
1、本發(fā)明采用間接酰化法，改良其2-溴噻唑乙酰化的步驟，對(duì)反應(yīng)的原料比和反應(yīng)溫度同時(shí)進(jìn)行了優(yōu)化，使反應(yīng)獲得了高收率，而且還有效保證試驗(yàn)的安全穩(wěn)定運(yùn)行，取得了意料不到的技術(shù)效果。
2、本發(fā)明改進(jìn)了2-溴噻唑的制備過程，使其收率獲得了較大的提高，進(jìn)而提高了整個(gè)制備過程的收率。
3、傳統(tǒng)的方法中將有機(jī)溶劑和乙酸乙酯混合后再滴加到反應(yīng)體系中；而本發(fā)明中直接將乙酸乙酯滴加到反應(yīng)體系中，既保證了良好的收率，還省去了與有機(jī)溶劑混合的過程，簡化了操作過程。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
1)2-氨基噻唑的制備
向500ml的三口圓底燒瓶中加入300ml甲苯、30g硫脲和40g氯乙醛攪拌，維持溫度60℃，恒溫1.5h，冷卻，加入20％氫氧化鈉溶液中和，調(diào)節(jié)pH為7，分出有機(jī)層，減壓蒸餾得2-氨基噻唑，2-氨基噻唑的熔點(diǎn)為92～93℃，質(zhì)量為27.6g，產(chǎn)率為69.9％。
2)2-溴噻唑的制備
將2-氨基噻唑0.25mol溶于150ml45％硫酸于500ml的反應(yīng)瓶內(nèi)，攪拌使2-氨基噻唑部分溶解并冷卻至2℃，滴加65％濃硝酸50ml，保持其內(nèi)部溫度不要超過10℃。其后緩慢滴入5mol/l的亞硝酸鈉水溶液50ml，加畢，繼續(xù)攪拌1h，控制溫度低于7℃。用滴液漏斗將該紅棕色重氮鹽溶液滴加到200ml含有74g溴化鈉和40g硫酸銅的溶液中進(jìn)行溴代反應(yīng)，維持于6℃，滴加時(shí)間約1.5h，加畢后繼續(xù)反應(yīng)7h，使N2排除；冷卻后加入20％NaOH溶液中和，調(diào)節(jié)溶液pH值為6～7，然后用水蒸汽蒸餾法收集到的水溶液中含有2-溴噻唑，用MgSO4干燥蒸餾溶液，減壓蒸餾收集b.p.71～73℃/2.4kPa餾分，得2-溴噻唑35.2g，收率為85.8％，可見，本申請(qǐng)的反應(yīng)溫度維持在0～10℃，在反應(yīng)速率較快的同時(shí)，還減少了副反應(yīng)的發(fā)生，使反應(yīng)收率有了較大提高。
3)2-乙?；邕虻闹苽?/p>
將含有0.15mol的2-溴噻唑溶液逐滴滴入含有0.18mol丁基鋰的溶液中，滴加時(shí)間約為2h，加畢后，繼續(xù)攪拌1h，維持在低溫(-78℃)下進(jìn)行反應(yīng)。再將0.3mol的乙酸乙酯逐滴滴加到溶液中，加畢，繼續(xù)攪拌3h，反應(yīng)完畢，靜置提取有機(jī)相，用蒸餾水洗滌，加入無水Na2SO4干燥，然后減壓蒸餾收集b.p.89～91℃/1.6kPa餾分，得2-乙?；邕?8.16g。收率為95.2％。
來源：CN105348216A