介紹

2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪在藥物上有重要的用途，是合成抗腫瘤藥物SHP2抑制劑的重要中間體(如：TNO155、SHP099)。

圖一 2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪

合成

以往合成的缺點(diǎn)

目前，合成2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪的方法，主要有兩種：(1)WO2013/61080A1、WO2017/29602、WO2016/142310、WO2009/16450A2和US2011/59118A1等中公開(kāi)的方法是直接溴化，收率很低，只有11％?31％，該方法制備2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪可以產(chǎn)生一個(gè)主要的副產(chǎn)物是2?溴?3?氯?5?氨基吡嗪，不易純化；(2)CN108101857A中公開(kāi)的技術(shù)是由3?氨基吡嗪?2?羧酸為起始原料，工藝步驟很長(zhǎng)。

新合成方法

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，王偉[1]提供一種2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪的合成工藝，具有操作簡(jiǎn)單，收率高，成本低等優(yōu)點(diǎn)。工藝為1)在有機(jī)溶劑中加入2?氨基?6?氯吡嗪，體系降溫，然后加入催化劑；2)向體系內(nèi)滴加溴化試劑，所述的溴化試劑為液溴，滴加完畢后，保溫反應(yīng)，TLC檢測(cè)跟蹤反應(yīng)；3)向體系內(nèi)加入亞硫酸鈉溶液至紅褐色褪去，氯仿萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗過(guò)硅膠柱，重結(jié)晶得到黃色固體化合物2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪。具體步驟如下：

向1L三口瓶中加入氯仿500mL，2?氨基?6?氯吡嗪(20g，0.154mol)，降溫至?10℃，加入1ml HBr/AcOH后，逐滴加入液溴(25.87g)/氯仿(50ml)，滴加畢，0℃反應(yīng)2h，TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)畢，加入亞硫酸鈉溶液至紅褐色褪去，氯仿萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗過(guò)硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶一次，石油醚/叔丁基甲醚重結(jié)晶一次，得黃色固體化合物2?氨基?3?溴?6?氯吡嗪(15.7g，yield:49％)。

圖二 2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成

參考文獻(xiàn)

[1]王偉,張立群,崔寧寧,等. 一種2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工藝[P]. 山東省：CN202110005179.X,2022-08-26.