背景技術(shù)

炔孕酮傳統(tǒng)傳統(tǒng)生產(chǎn)路線是以雙烯為原料，通過酮肟、重排、水解、炔化、氧化，共5步化學(xué)反應(yīng)，制備而成。該生產(chǎn)路線長，原材料供應(yīng)枯竭，合成反應(yīng)收率低，并且用到三氯氧磷等劇毒物質(zhì)，產(chǎn)生大量的三廢物質(zhì)。因此制備的炔孕酮總成本高。

合成路線見式1：

同時(shí)，隨著現(xiàn)在甾醇資源研究的興起，也有研究以4AD為起始原料，經(jīng)過一步乙炔化反應(yīng)合成炔孕酮。該條路線比傳統(tǒng)路線減少多步合成反應(yīng)，收率提高，廢水量大大降低。但由于4AD存在兩個(gè)羰基，因此副反應(yīng)很容易進(jìn)行，副產(chǎn)物比例達(dá)20％以上，因此也增加了成本。

合成路線見式2：

合成方法

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的原料資源短缺、反應(yīng)步驟長，反應(yīng)專一性程度低，副反應(yīng)比例高，成本高，能耗高等缺點(diǎn)，提出一種新的合成炔孕酮的方法。

一種炔孕酮的合成方法，以大豆油的下腳料4AD為原料，先進(jìn)行醚化保護(hù)，再進(jìn)行炔化反應(yīng)，最后水解得到炔孕酮；合成路線如下：

醚化保護(hù)過程為將醚化保護(hù)試劑、二氯甲烷、PTS、4AD在反應(yīng)容器內(nèi)攪拌混合，降溫至10～20℃，加入原甲酸三乙酯，控制溫度在20～40℃，優(yōu)選20～30℃，保溫反應(yīng)120～180分鐘，測(cè)試反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)達(dá)終點(diǎn)時(shí)加冰水終止反應(yīng)，攪拌，調(diào)節(jié)PH＝7-8，40～60℃減壓濃縮至醚化保護(hù)試劑剩余體積量為加入量的0.5～2倍，再加水降溫至15～25℃，攪拌，抽濾，40～60℃烘干，優(yōu)選45～50℃，控制水分在0.1～0.3％，醚化物收率：105～110％；

炔化反應(yīng)過程為向反應(yīng)容器內(nèi)投入甲苯異丁醇、異丁醇、氫氧化鉀，攪拌加熱至回流，控制蒸餾速度常壓蒸餾，蒸出加入量一半的甲苯異丁醇，常壓脫水畢，開真空，進(jìn)行減壓濃縮，回收甲苯，至反應(yīng)容器內(nèi)出現(xiàn)白色或類白色固體粉末狀，向反應(yīng)容器內(nèi)投入四氫呋喃，容器內(nèi)降溫至20℃時(shí)，通入乙炔氣，控溫容器內(nèi)5～20℃，優(yōu)選10～15℃，通乙炔氣1～2小時(shí)，直至通入的乙炔氣不再吸收為止，降溫，當(dāng)容器內(nèi)溫降至-15～-5℃，緩慢加入醚化物的四氫呋喃 溶液，并于-15～0℃通氣保溫反應(yīng)5～8小時(shí)，反應(yīng)畢，排盡反應(yīng)容器內(nèi)內(nèi)乙炔氣，抽入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至6～8，優(yōu)選6.5～7.5，控溫10～20℃，繼續(xù)攪拌15～20分鐘，然后控制容器內(nèi)溫度≤40℃，真空度≥0.07Mpa減壓濃縮至無四氫呋喃流出液，加水夾帶，繼續(xù)減壓濃縮至容器內(nèi)溫度達(dá)60℃～70℃，停止?jié)饪s，加水，降溫至30℃～35℃，繼續(xù)攪拌40分鐘～60分鐘，過濾，水洗至中性，干燥，得到炔孕酮粗品，收率90～98％；

精制：將炔孕酮粗品、混合溶劑加入到反應(yīng)瓶中，加熱回流1～2小時(shí)，冷卻，過濾，洗滌，干燥，得到炔孕酮精品，收率85-90％。

所述醚化保護(hù)試劑、二氯甲烷、PTS、4AD的比例為醚化保護(hù)試劑、二氯甲烷的體積比2～3:1，醚化保護(hù)試劑、二氯甲烷總體積內(nèi)含有4AD100～200克/升、PTS1～2克/升；原甲酸三乙酯的加入量為乙醇、二氯甲烷總體積的10～20％。

醚化保護(hù)試劑可以選擇甲醇、乙醇、正丁醇、異丙醇中的一種。

醚化保護(hù)過程調(diào)節(jié)PH﹦7-8時(shí)所用試劑為三乙胺或其它調(diào)節(jié)試劑。

醚化保護(hù)過程中測(cè)試反應(yīng)進(jìn)程的方法為點(diǎn)板，所用展開劑為石油醚：丙酮＝5:2，原料點(diǎn)消失反應(yīng)完成。

炔化反應(yīng)過程甲苯異丁醇、異丁醇、氫氧化鉀質(zhì)量比為(13-15):(5-7):1；優(yōu)選14:6:1，四氫呋喃加入量為甲苯異丁醇、異丁醇、氫氧化鉀總質(zhì)量每克對(duì)應(yīng)0.2～0.4ml的四氫呋喃；醚化物的四氫呋喃溶液中含醚化物0.3～0.6克/ml。

精制過程的混合溶劑為DMF與甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的一種或兩種混合。優(yōu)選DMF與甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、乙酸乙酯中的任何兩種溶劑混合，體積配比為1：(1-2):(1-2)。

在反應(yīng)瓶中加入4AD10克、乙醇40毫升、二氯甲烷20毫升、PTS0.02克攪拌，降溫至10℃，加入原甲酸三乙酯9毫升，控制溫度在18～20℃保溫反應(yīng)120分鐘，點(diǎn)板(展開劑：石油醚：丙酮＝5:2)原料點(diǎn)基本消失，加入50毫升冰水，終止反應(yīng)，攪拌30～40分鐘，滴加三乙胺調(diào)節(jié)PH＝8，50℃以下減壓濃縮至乙醇剩余量為1W，再加50毫升水降溫至20℃左右，攪拌2小時(shí)，過濾，抽干。40℃烘干?？刂扑衷?.2％。收率：110％。

反應(yīng)瓶中投入甲苯異丁醇130克、異丁醇55克、氫氧化鉀10克，攪拌加熱至回流，控制蒸餾速度常壓蒸餾脫水6小時(shí)，蒸出一半異丁醇。常壓脫水畢，開真空，進(jìn)行減壓濃縮(真空度0.09Mpa以上)，回收甲苯至體系白色或類白色固體粉末狀出現(xiàn)。

放入四氫呋喃50毫升，當(dāng)內(nèi)溫降至20℃時(shí)，通入乙炔氣，控溫內(nèi)溫10℃通氣2小時(shí)，直至通入的乙炔氣不再吸收為止。降溫，當(dāng)內(nèi)溫降至-15℃，緩慢放入10克醚化物的四氫呋喃溶液，并于-5℃通氣保溫反應(yīng)8小時(shí)。

反應(yīng)畢，排盡罐內(nèi)乙炔氣，抽入鹽酸水，調(diào)節(jié)pH值至7.5，控溫10～20℃，繼續(xù)攪拌15～20分鐘。濃縮，控內(nèi)溫≤40℃，真空度≥0.07Mpa減壓濃縮至基本無四氫呋喃流出液，加水夾帶，繼續(xù)減壓濃縮至內(nèi)溫達(dá)60℃～70℃，停止?jié)饪s，加水，降溫至30℃，繼續(xù)攪拌60分鐘，過濾，水洗至中性。干燥。得到炔孕酮粗品9.6克。收率96％，HPLC97.7％。

將粗品5克、DMF7.5毫升、乙醇10毫升、氯仿8毫升加入到反應(yīng)瓶中，加熱回流1小時(shí)。冷卻，過濾，漂洗，干燥。得到炔孕酮精品4.3克。收率86％，HPLC99.2％。