異丙肌苷屬于化學(xué)合成免疫調(diào)節(jié)劑，在醫(yī)藥行業(yè)用于治療流感病毒、皰疹病毒、免疫缺陷病毒等病毒性疾病感染。近年研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)肌苷（Inosine）及其衍生物異丙肌苷可通過抑制泛素激活酶UBA6活性增加了腫瘤細(xì)胞的免疫原性，進(jìn)而改善腫瘤免疫治療反應(yīng)^[1]。

研究方法

研究人員通過非靶向代謝組學(xué)技術(shù)分析免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICB免疫治療癌癥病人的血清代謝組譜，發(fā)現(xiàn)嘌呤代謝產(chǎn)物肌苷含量高的癌癥病人在ICB治療后的生存率顯著高于肌苷含量低的病人，且在臨床前動(dòng)物腫瘤模型上也證實(shí)肌苷及其衍生物異丙肌苷都可以顯著改善ICB的治療效果，這與肌苷在臨床腫瘤病人樣本上的變化一致。

為了深入研究肌苷發(fā)揮作用的分子機(jī)制，研究人員通過化學(xué)蛋白組學(xué)技術(shù)證明肌苷可以直接結(jié)合并抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)泛素激活酶UBA6。另外，基因敲除技術(shù)進(jìn)一步證明：UBA6缺失能夠增強(qiáng)抗腫瘤的免疫原性，但損害了肌苷改善ICB反應(yīng)率的作用，表明UBA6介導(dǎo)了肌苷的治療功能。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證UBA6在腫瘤免疫治療中的功能，研究人員分析了ICB治療癌癥病人中UBA6表達(dá)量與免疫治療反應(yīng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)UBA6表達(dá)低的病人對(duì)ICB治療的反應(yīng)率顯著高于UBA6表達(dá)高的病人，該結(jié)果與臨床前模型上UBA6缺失后的結(jié)果一致，表明UBA6蛋白的表達(dá)水平也可以作為臨床上ICB治療癌癥病人篩選的生物標(biāo)志物。

研究意義

肌苷（Inosine）是人體內(nèi)源的一種代謝產(chǎn)物，也廣泛存在于多種中藥之中，例如廣地龍、冬蟲夏草、半夏等，并且在臨床上已經(jīng)作為治療慢性肝炎的輔助藥，表明肌苷具有較好的臨床安全性。以往的研究顯示肌酐可通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能和代謝促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究揭示了肌苷通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)UBA6活性，增強(qiáng)腫瘤免疫原性從而促進(jìn)腫瘤免疫治療療效的分子新機(jī)制，不僅為臨床上腫瘤免疫治療提供一個(gè)新藥物靶點(diǎn)，也為肌苷、異丙肌苷以及含肌苷中成藥與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的聯(lián)合用藥提供了理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhang, L., Jiang, L., Yu, L. et al. Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses. Nat. Commun. 13, 5413 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-33116-z