鹽酸美金剛是一種治療血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆的藥物分子，臨床數(shù)據(jù)對(duì)2628名服用該藥物的輕度至重度阿爾茨海默型癡呆患者進(jìn)行精神和神經(jīng)量表的評(píng)估，綜合數(shù)據(jù)評(píng)估結(jié)果顯示鹽酸美金剛安全、有效。值得說明的是左旋多巴，多巴胺受體激動(dòng)劑類藥物和鹽酸美金剛合用時(shí)，它們的作用可能會(huì)增強(qiáng)。
圖1 鹽酸美金剛的性狀圖
發(fā)展歷程
鹽酸美金剛在1966年申請(qǐng)化合物專利，1989年發(fā)現(xiàn)新用途，2005年開發(fā)新劑型，從作為降血糖藥至目前唯一可用于治療中至重度AD (Alzheimer’s Disease)。1986年鹽酸美金剛作為一種癡呆癥治療藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)， 1989年正式在德國上市商品名為“Axura”。 隨后鹽酸美金剛的NMDA受體抑制作用得到了確認(rèn)，2000年6月，德國Merz公司和美國Forest Lab在美國啟動(dòng)了治療阿爾茨海默病及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床試驗(yàn)。作為目前臨床唯一的非競爭性NMDA受體拮抗劑，該藥物分子可抑制NMDA受體的過度激活以減少興奮性毒性、保護(hù)神經(jīng)元，同時(shí)不影響認(rèn)知所需要的NMDA受體的生理性活化。美國市場占鹽酸美金剛?cè)蜾N售約70-80%的份額，在用途專利到期之前兩年，2013年6月Forest在美上市了28mg的Namenda XR(緩釋劑型)，這一策略避免了片劑的仿制藥上市帶來的直接市場競爭。雖然該藥物分子局限于延緩AD的發(fā)展或輕度好轉(zhuǎn)，不能完全逆轉(zhuǎn)或治愈阿爾茨海默型癡呆，但作為目前唯一可用于治療中至重度阿爾茨海默型癡呆的NMDA受體拮抗劑，它仍將繼續(xù)擔(dān)當(dāng)抗阿爾茨海默型癡呆的重任。[1]
毒理性研究
越來越多的證據(jù)顯示谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙(尤其是NMDA受體功能損害時(shí))會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)退行性癡呆的臨床癥狀和疾病進(jìn)展。鹽酸美金剛是一種電壓依賴性、中等程度親和力的非競爭性NMDA受體拮抗劑，它可以阻斷谷氨酸濃度病理性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。在嚙齒類動(dòng)物和狗中進(jìn)行的重復(fù)劑量的毒性試驗(yàn)中可觀察到眼部的改變，但未得出一致的結(jié)論，對(duì)猴子進(jìn)行的試驗(yàn)中未觀察到上述結(jié)果。在鹽酸美金剛的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行的特定眼科檢查未發(fā)現(xiàn)任何眼科病變。標(biāo)準(zhǔn)劑量的美金剛試驗(yàn)中未觀察到遺傳毒性。在大鼠和小鼠中進(jìn)行的終生研究未發(fā)現(xiàn)任何致癌的證據(jù)。在大鼠和家兔中，美金剛即使是在母體毒性劑量下也無致畸性，對(duì)生育能力也沒有副作用。在大鼠中，當(dāng)美金剛劑量相當(dāng)于或略高于人體劑量時(shí)，可觀察到胚胎發(fā)育的遲緩。
藥物相互作用
鹽酸美金剛在合并使用NMDA拮抗劑時(shí)，左旋多巴，多巴胺受體激動(dòng)劑和抗膽堿能藥物的作用可能會(huì)增強(qiáng)，巴比妥類和神經(jīng)阻滯劑的作用有可能減弱。該藥物分子與抗痙攣藥物（如丹曲洛林或巴氯芬）合用時(shí)可以改變這些藥物的作用效果，因此需要進(jìn)行劑量調(diào)整。因?yàn)辂}酸美金剛與金剛烷胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都是NMDA拮抗劑，因此應(yīng)避免合用以免發(fā)生藥物中毒性精神病。同樣道理也不應(yīng)將鹽酸美金剛與氯胺酮或右美沙芬合用。在已發(fā)表的一個(gè)報(bào)道中，該藥物分子與苯妥英合用可能風(fēng)險(xiǎn)增加，由于其它藥物（如西咪替丁，雷尼替丁，普魯卡因酰胺，奎尼丁、奎寧以及尼古?。┡c金剛烷胺共用相同的腎臟陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，因此也有可能與美金剛產(chǎn)生相互作用，導(dǎo)致血漿水平升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)。美金剛與雙氫克尿噻或任何一個(gè)含雙氫克尿噻的復(fù)方制劑合并應(yīng)用時(shí)有可能使雙氫克尿噻的血清水平降低。美金剛在離體條件下不抑制細(xì)胞色素酶(CYP 1A2、2A6、2C9、2D6、2E1、3A)、環(huán)氧化物水解酶和硫酸化以及含單氧化酶的黃素的活性。[1]
參考文獻(xiàn)
[1] 張楠,程焱,杜紅堅(jiān).鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的臨床研究 [J]. 中國神經(jīng)精神疾病雜志, 2008, 34(1): 6-9.