霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)是腎移植中應(yīng)用最廣泛的抗排斥反應(yīng)治療藥物之一，其通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和分化而發(fā)揮免疫抑制作用。MPA治療窗狹窄，并具有復(fù)雜的、非線性的藥代動(dòng)力學(xué)特征，顯著的個(gè)體間變異使MPA的血藥濃度物監(jiān)測(cè)受到廣泛推薦。

藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

臨床常用霉酚酸制劑包括霉酚酸酯與霉酚酸鈉腸溶劑。MMF是酯類前體藥，可在上消化道被迅速水解，產(chǎn)生活性代謝物MPA。EC-MPS為腸溶片劑，其腸溶包衣在pH值為5.5~6.0時(shí)溶解，使藥物延緩至小腸處釋放以降低消化道相關(guān)不良反應(yīng)。MPA具有高血漿蛋白結(jié)合率(97~99%)的特征，游離型MPA是發(fā)揮藥理作用的活性部分，其過高的暴露量被發(fā)現(xiàn)與MPA藥物不良反應(yīng)(如腹瀉、白細(xì)胞減少)的發(fā)生顯著相關(guān)。絕大部分MPA在肝臟中經(jīng)尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶代謝為無活性的7-O-葡萄糖醛苷霉酚酸及少量具有藥理活性的酰基葡萄糖醛酸霉酚酸。MPAG可在腸道微生物的作用下分解為MPA，經(jīng)吸收后重新入血形成肝腸循環(huán)，該過程約可占MPA總暴露量的40%。

影響因素

人口學(xué)相關(guān)因素

服藥后0~12 h的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積是反映給藥期間霉酚酸在體內(nèi)總釋放量的最佳指標(biāo)。有研究表明鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(和性別是導(dǎo)致腎移植術(shù)后MPA藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應(yīng)的受者間差異的重要原因，女性受者M(jìn)PA清除更慢，尤其在聯(lián)用他克莫司的女性受者中，能觀察到顯著升高的MPA AUC0-12 h和更為頻繁、嚴(yán)重的胃腸道副反應(yīng)。

病理生理因素

低蛋白血癥狀態(tài)可直接影響血中霉酚酸與白蛋白結(jié)合，導(dǎo)致MPA游離分?jǐn)?shù)升高，加快整體MPA的代謝消除，導(dǎo)致其濃度降低。移植腎功能對(duì)MPA藥動(dòng)學(xué)過程的影響具有二重性，MPA代謝產(chǎn)物MPAG經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時(shí)MPAG可發(fā)生累積，進(jìn)一步通過肝腸循環(huán)增加MPA體內(nèi)水平，而其累積到一定程度可導(dǎo)致MPA從其結(jié)合位點(diǎn)移位，引起MPA游離分?jǐn)?shù)升高，MPA清除率顯著升高。

藥物相互作用

聯(lián)合用藥對(duì)霉酚酸代謝的影響主要通過干擾胃腸內(nèi)吸收及肝腸循環(huán)過程實(shí)現(xiàn)。MPA常與CNI和糖皮質(zhì)激素組成三聯(lián)免疫抑制方案，其中環(huán)孢素A能抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白介導(dǎo)的MPAG膽汁分泌，阻礙MPAG通過肝腸循環(huán)重新代謝成MPA，造成MPA體內(nèi)水平下降約30%~40%。