背景技術(shù)

組胺二鹽酸鹽是一種具有極強(qiáng)生理活性的物質(zhì)，也是一種重要的藥物中間體和藥物添加劑，組胺可用來(lái)制備抗腫瘤藥物，如制備抗胰腺癌的藥物，表皮癌，膀胱癌，結(jié)腸癌的藥物，黑色素癌和前列腺癌的藥物，也可作為抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥，因此，組胺及組胺類化合物的合成成了有機(jī)化學(xué)家們研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。

目前，組胺的合成通常以廉價(jià)的組氨酸為原料，經(jīng)過(guò)脫羧反應(yīng)制備組胺，如最早期以2-環(huán)己烯-1-酮為催化劑，160℃脫羧，該方法需要高溫160℃，并且最終產(chǎn)物未知雜質(zhì)多，無(wú)法滿足藥用。

JP05255204的專利提到以苯乙酮為催化劑，二甘醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，CN1008594A專利申請(qǐng)以2 ,4-二羥基苯甲酮進(jìn)行脫羧，試驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)物同樣含有較多未知雜質(zhì)，不適合藥用級(jí)別的生產(chǎn)。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201010576353.8的中國(guó)專利用對(duì)甲基苯乙酮為催化劑，甲基環(huán)己醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)制備組胺，溫度要求為170-175℃，通過(guò)滴加氯化氫的甲基環(huán)己醇溶劑形成二鹽酸鹽，較高的溫度對(duì)設(shè)備提出了較高的要求，生產(chǎn)上存在一定難度及風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加了能耗，另外該路線需要配制氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液，工藝上較繁瑣，且甲基環(huán)己醇價(jià)格較高，無(wú)形中大大增大了原料成本。

CN104402825A的專利公開(kāi)了一種組胺二鹽酸鹽的合成方法，宣稱通過(guò)催化劑溴化亞銅的加入，能降低脫羧溫度至100-110℃，可減少未知雜質(zhì)的種類和含量，提高原料的轉(zhuǎn)化率，可事實(shí)證明，在100-110℃的脫羧溫度下，幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物，此專利的真實(shí)性值得懷疑。CN106432089A的專利公布了一種二鹽酸組胺的另外一種合成方法，以組氨酸為起始原料，在堿性條件下經(jīng)強(qiáng)氯精氧化制備出腈甲基咪唑中間體，而后經(jīng)過(guò)催化氫化和成鹽制備出產(chǎn)物，但是該方法要么需要10MPa的氫化壓力，要么需要雷尼鎳和水合肼合用，危險(xiǎn)性都很高，限制了生產(chǎn)上此方法的采用。

因此，尋求一種反應(yīng)周期短，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高且純度高的組胺二鹽酸鹽仍是目前二鹽酸組胺合成過(guò)程中的重要課題。

制備方法

向裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流裝置的1000ml三口瓶中加入50克L-組氨酸、3克碳酸鈉， 0.25克對(duì)甲基苯乙酮以及500克二甲基亞砜，用真空和氮?dú)庵脫Q空氣，全程通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至140℃反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測(cè)組氨酸含量小于0.5%時(shí)候停止反應(yīng)，得到金黃色透明的脫羧反應(yīng)液，將反應(yīng)液降溫至50-60℃，過(guò)濾掉不溶物，得到的濾液減壓蒸去溶劑得到粘稠物，加約150克水分散，冰浴冷卻下加入約60克濃鹽酸中和至pH至5-6，滴加完畢，20-25℃攪拌半小時(shí)，水溶液使用約500克乙酸乙酯萃取三次，得到的水層蒸去水得到組胺二鹽酸鹽的粗產(chǎn)物。將上述得到的粗產(chǎn)物加入100克無(wú)水乙醇，加熱至40-50℃攪拌半小時(shí)，慢慢冷至室溫靜置半小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用50ml乙醇淋洗3次。濾餅真空干燥1小時(shí)，得到白色的組胺二鹽酸鹽49.8克，收率84%，純度99.6%，單一雜質(zhì)＜0.1％。

參考文獻(xiàn)

[1]武漢桀升生物科技有限公司. 一種高純度組胺二鹽酸鹽的合成方法:CN202011152910.3[P]. 2021-01-26.