背景及概述^[1][2]

泰妥拉唑(Tenato prazole，TU- 199)是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸制藥公司聯(lián)合研制開發(fā)的一種新型胃H +/ K+ —ATP 酶抑制劑(即質(zhì)子泵抑制劑)，用于治療消化性潰瘍。與其它同類品種相比，本品抑制H +/K + —ATP 酶的活性更強(qiáng)，對(duì)各種試驗(yàn)性潰瘍均有效，而且穩(wěn)定性有了顯著提高。本品和其它質(zhì)子泵抑制劑相比，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)曾對(duì)來自葡萄牙、巴西、印度、中國(guó)等13 個(gè)國(guó)家的34 個(gè)奧美拉唑制劑的穩(wěn)定性作了測(cè)定。結(jié)果表明，只有6 個(gè)產(chǎn)品(18%)在試驗(yàn)期間呈現(xiàn)良好的物理和化學(xué)的穩(wěn)定性。27 個(gè)產(chǎn)品(79 %)較差(含中國(guó)產(chǎn)品)，其活性成分出現(xiàn)了明顯的化學(xué)分解，物理性質(zhì)如顏色和溶出度等亦出現(xiàn)相應(yīng)變化。

適應(yīng)癥^[1]

治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合癥與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病。

臨床研究^[1]　

TU -199 是抗消化性潰瘍質(zhì)子泵抑制劑的新一代產(chǎn)品，它療效顯著，明顯優(yōu)于其它產(chǎn)品，副作用小而輕，F(xiàn)DA 醫(yī)藥評(píng)論家Gallo -Tones確證了它的安全性，認(rèn)為長(zhǎng)期維持治療耐受性良好，長(zhǎng)期治療副反應(yīng)與短期治療相似。它能顯著抑制胃酸的分泌，同時(shí)對(duì)幽門螺旋桿菌也有抑制作用。該藥口服后吸收迅速，吸收范圍與劑量成正比，耐受性及安全性好。療效比目前臨床廣泛使用的同類產(chǎn)品奧美拉唑(商品名為洛賽克)強(qiáng)7 倍。

合成^[2-3]

方法1：通常由中間體硫醚化合物氧化成亞砜化合物得到，一般要經(jīng)過以下幾個(gè)反應(yīng)過程：① 2-巰基-5-甲氧基咪唑并［4，5-b］吡啶( 2) 的合成。② 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽( 3)的合成。③ 由中間體2 和3 反應(yīng)合成2-( 4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-甲硫基) -5-甲氧基咪唑并［4，5-b］吡啶( 4) 。④ 將4 氧化得到1。合成路線見圖：

方法2：法以2，6-二氯吡啶為起始原料，經(jīng)硝化、氨解、取代、還原、環(huán)合、烴化、氧化7 步反應(yīng)合成泰妥拉唑(1)。

1）3-硝基-2，6-二氯吡啶(3)的合成

于250 mL 三頸瓶中加入發(fā)煙硫酸130.5 g(含質(zhì)量分?jǐn)?shù)20 %～ 23 %的SO3)，攪拌下緩慢加入2，6-二氯吡啶(2)29.5 g(0.20 mol)，有白色氣體逸出，內(nèi)溫上升，反應(yīng)液呈土黃色。冰鹽浴冷至內(nèi)溫0 ℃，緩慢滴加混酸40 mL(濃硫酸30 mL 、濃硝酸10 mL)，內(nèi)溫上升，反應(yīng)液顏色變淺。撤去冰鹽浴，加熱至內(nèi)溫120 ℃，維持5.5 h，其間有棕色氣體(NO2)逸出，反應(yīng)液顏色加深。反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液緩緩傾入到2.5 mol·L-1的氫氧化鈉溶液1 500 mL 中，析出大量黃色固體，再用同樣的堿液調(diào)節(jié)pH =12 。抽濾，水洗濾餅，干燥，得黃色固體(3)25.3 g，mp 64 ～ 68 ℃，收率69.2 %。

2）2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶(4)的合成

于500 mL 三頸瓶中加入化合物3 54.0 g(0.28 mol)、無水乙醇125 mL，室溫通氨氣1 h，放熱。固體漸漸溶解，反應(yīng)液呈橙黃色，隨后又有固體析出，反應(yīng)液顏色變淺。反應(yīng)瓶密閉，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h 。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入200 mL蒸餾水中，析出大量黃色固體，放入冰塊冷卻以使產(chǎn)物析出完全。抽濾，水洗濾餅，干燥，得黃色粉末狀固體(4)33.8 g，mp 194 ～ 198 ℃，收率83.4 %。

3）2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶(5)的合成

于500 mL 單口瓶中加入無水甲醇310 mL，攪拌下緩慢投入切好的鈉片2.7 g(0.117 mol)。待金屬鈉完全溶解，加入化合物4 20.3 g(0.117 mol)，加熱回流2 h 。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)瓶靜置至室溫，上層清液減壓濃縮至干，與下層固體合并，加水使產(chǎn)物充分析出。抽濾，水洗濾餅，干燥，得黃色粉末狀固體(5)14.0 g，mp 166 ～ 167 ℃，收率87.5 %。

4）2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶(6)的合成

于250 mL 三頸瓶中加入90.0 g(0.40 mol)氯化亞錫及130 mL 濃鹽酸，攪拌使氯化亞錫溶解。緩慢加入中間體5 20.0 g (0.12 mol)，保持內(nèi)溫40 ℃以下攪拌反應(yīng)4 h 。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入燒杯中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH =14 。放置至室溫，用乙酸乙酯(120 mL ×3)提取，再用飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)層兩次，于40 ℃水浴旋干，得紫色粉末狀固體(6)13.9 g，收率84.7 %。

5)5-甲氧基-2-巰基咪唑[ 4，5b] 吡啶(7)的合成

于250 mL 三頸瓶中加入5.9 g(87 mmol)氫氧化鉀、50 mL 無水乙醇、11.3 mL 蒸餾水、5.3 mL(87 mmol)二硫化碳，攪拌使氫氧化鉀溶解。加入中間體6 11.0 g，反應(yīng)液呈紫紅色，加熱回流4 h，反應(yīng)液顏色逐漸變淺，最后呈橙紅色。稍冷，加入少許活性炭，再回流10 min 。趁熱過濾，濾液放冷，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 值4.0 ～ 5.0，析出大量白色固體。抽濾，水洗濾餅，干燥，得白色粉末狀固體(7)11.3 g，mp 222 ～ 225 ℃，收率79.1 %。

6)2-[ 2-(4-甲氧基-3，5-二甲基)吡啶甲硫基] -5-甲氧基咪唑[ 4，5-b] 吡啶(8)的合成[10]

于250 mL 三頸瓶中依次加入7.27 g(0.04 mol)中間體7、60 mL 體積分?jǐn)?shù)95 %的乙醇、20 mL0.5 mol·L-1的氫氧化鈉，攪拌至全溶，升溫。加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽4.5 g，回流反應(yīng)12 h 。減壓下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收乙醇，向殘留物中加入300 mL 二氯甲烷使溶解，再向溶液中加稀堿溶液攪拌，濾液分層，水層用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷層。加入無水硫酸鈉干燥過夜，次日回收二氯甲烷，得白色粉末狀固體(8)11.08 g，mp 143.3 ～ 145.7 ℃，收率83.9 %。

7)2-[ 2-(3，5-二甲基-4-甲氧基)吡啶甲磺?；鵠 -5-甲氧基咪唑并[ 4，5-b] 吡啶(1)的合成

于2 000 mL 三頸瓶中加入16.6 g(0.05 mol)中間體8 、1 500 mL 二氯甲烷，攪拌溶解。將瓶?jī)?nèi)溶液保持在5 ～ 20 ℃，加入17.24 g(0.1 mol)間氯過氧苯甲酸的300 mL 二氯甲烷溶液，向反應(yīng)液中加入1 mol·L-1 碳酸鈉200 mL(逐漸加入，

保證反應(yīng)瓶?jī)?nèi)溫度在20 ℃左右)，攪拌10 min 。分出二氯甲烷層，用二氯甲烷(20 mL ×3)提取水層至二氯甲烷層無色，合并二氯甲烷層，用無水硫酸鈉干燥12 h 。濾除干燥劑，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀回收二氯甲烷，得淡粉色固體，用乙醚洗滌15 min，抽濾，室溫放置，真空干燥，得白色粉末狀固體(1)7.12 g，收率82.0 %，mp 172 ～ 174 ℃。

主要參考資料

[1] 抗?jié)冃滤?mdash;—泰妥拉唑

[2] 抗?jié)兯幪┩桌虻暮铣?/p>

[3] 新型質(zhì)子泵抑制劑泰妥拉唑合成的研究進(jìn)展