背景技術(shù)

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用；同時(shí)具有一定的鎮(zhèn)痛、利尿作用，對(duì)呼吸無(wú)明顯抑制，對(duì)心、腎和腦等器官功能可能具有一定的保護(hù)特性；可用于氣管內(nèi)插管行呼吸機(jī)治療患者的鎮(zhèn)靜，圍手術(shù)期麻醉合并用藥及有創(chuàng)檢查或治療時(shí)的鎮(zhèn)靜。

右美托咪定是通過(guò)其消旋體美托咪定拆分得到，因此美托咪定的制備是鹽酸右美托咪定制備反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟，現(xiàn)有美托咪定合成方法主要為以下3種：

1、以2 ,3-二甲基苯胺為原料的合成路線：以2 ,3-二甲基苯胺為原料，以三苯基甲基為保護(hù)基保護(hù)亞胺，再與2 ,3-二甲基苯基溴化鎂發(fā)生親核加成反應(yīng)，再經(jīng)氧化，然后與格氏試劑親核加成，接著脫保護(hù)基以及還原得到美托咪定；該路線合成步驟多、原料價(jià)格昂貴，且其中經(jīng)過(guò)兩次格氏反應(yīng)，合成成本高。

2、以2 ,3-二甲基苯甲醛為原料的合成路線：以2 ,3-二甲基苯甲醛為原料，使用三苯基甲基保護(hù)亞胺，再與以咪唑制備的格氏試劑反應(yīng)合成中間體，再經(jīng)氧化、格氏試劑親核加成、脫保護(hù)基以及還原得到美托咪定；該合成路線除了步驟多，成本高外，還具有消耗大量碘化物的缺點(diǎn)，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。

3、以2 ,3-二甲基苯甲醛為原料的合成路線：以2 ,3-二甲基苯甲醛為原料，經(jīng)與格氏試劑反應(yīng)再氯化，最后與N-三甲基硅烷基咪唑發(fā)生付克?；磻?yīng)得到美托咪定；該合成路線合成步驟短，缺點(diǎn)是需要使用強(qiáng)路易斯酸且發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)一步收率較低。 

綜上所述，現(xiàn)有合成路線存在以下缺點(diǎn)：(1)路線步驟多，原料價(jià)格昂貴，成本較高且難得到；(2)整體路線過(guò)長(zhǎng)、繁瑣，降低產(chǎn)物的總產(chǎn)率，提高合成成本；(3)使用危險(xiǎn)劇毒的試劑，對(duì)設(shè)備要求較高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

合成方法

a、將含0.2mol 2 ,3-二甲基溴苯的有機(jī)溶液緩慢滴入0.24mol鎂屑中，保持微沸狀態(tài)，滴定完全后回流1h；再加入0.2mol 1-三苯甲基咪唑-4-甲醛進(jìn)行加熱回流4.5h，TLC跟蹤反應(yīng)至終點(diǎn)，冷卻，然后加入二氧化錳進(jìn)行加熱回流4.5h反應(yīng)得到中間體；

b、在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，控制溫度為5℃，將丁基鋰緩慢滴加到含有6.5mmol三苯基溴化膦的反應(yīng)溶劑中攪拌1.5h，再加入2mmol中間體，10℃反應(yīng)20h，得到4-(1-(2 ,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑；

c、將4-(1-(2 ,3-二甲基苯基)乙烯基)-1-三甲基-1H-咪唑溶于三氟乙酸溶液中攪拌過(guò)夜，萃取，干燥，濃縮，然后加入Pd/C催化劑，置于壓強(qiáng)為45Psi氫氣環(huán)境中反應(yīng)7h，得到美托咪定。

參考文獻(xiàn)

[1]康普藥業(yè)股份有限公司. 一種美托咪定的合成方法:CN202011276951.3[P]. 2021-01-08.