背景技術(shù)

Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸，即芴甲氧羰基-氧叔丁基-蘇氨酸，是一種化工中間體，常用于多肽合成，用作氨基酸保護(hù)單體。現(xiàn)有技術(shù)中，制備Fmoc-Thr(tBu)-OH的常用方法是：先反應(yīng)生成Thr·OMe·HCl后，與氯甲酸芐酯反應(yīng)制備Z-Thr·OMe，再通異丁烯反應(yīng)制備Z- Thr·(tBu)·OMe，然后皂化生成Z-Thr·(tBu)，再氫解反應(yīng)制備Thr(tBu)，最后反應(yīng)生成Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸。該方法步驟長(zhǎng)、產(chǎn)率低、生產(chǎn)效率低，不適用于現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)。

合成方法

步驟一：分別取甲醇、氯化亞砜、Thr，將三者按質(zhì)量比為(18-25):(4-8):5混合，在反應(yīng)溫度為40-45℃的條件下反應(yīng)18-20h，生成Thr·OMe·HC1溶液。

步驟二：將Thr·OMe·HCl溶液濃縮至原液質(zhì)量的1/5-1/3，得到濃縮液，濃縮液降溫至0-5℃，隨后往濃縮液中加入二氯甲烷，并通入異丁烯，同時(shí)加入硫酸維持酸性環(huán)境，反應(yīng)得到Thr·(tBu)·OMe溶液。其中，二氯甲烷、異丁烯、硫酸與Thr的質(zhì)量之比為(10-15):(2-4:1，所用硫酸的質(zhì)量為Thr質(zhì)量的1/12-1/8。

步驟三：將Thr·(tBu)·OMe溶液用堿液皂化得到Thr·(tBu)，選用的堿液為30-40wt%的氫氧化鈉溶液，所用堿液質(zhì)量為與Thr的質(zhì)量之比為(1-2):1，皂化溫度為0-10℃，皂化時(shí)間為4-6h。皂化完成后，按照Fmoc-OSu與Thr的質(zhì)量之比為(2.5-3):1加入Fmoc-OSu，維持反應(yīng)溫度為10-15℃，反應(yīng)12-24h，得到初品Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸。

步驟四：將初品Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸純化得到Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸產(chǎn)品。

步驟五-重結(jié)晶：將初品Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸溶于乙酸乙酯，然后加入氯化鈉溶液洗滌，隨后靜置分層，取乙酸乙酯層，加熱濃縮，加熱至有晶膜生成，停止加熱，向其中加入Fmoc-O-叔丁基-L-蘇氨酸晶種，F(xiàn)moc-O-叔丁基-L-蘇氨酸晶種與Thr的質(zhì)量之比為1:50-80，完全結(jié)晶后，取晶體即得。

參考文獻(xiàn)

[1]成都市科隆化學(xué)品有限公司. 一種Fmoc-Thr（tBu）-OH的制備方法:CN201811114949.9[P]. 2019-01-18.