坎利酮結構與臨床應用
坎利酮（canrenone）化學名稱為 17β-羥基-3-氧代-1α-7 孕甾-4, 6-二烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，化學式為 C22H28O3，分子結構如圖 所示。 坎利酮是一種激素類甾體藥物， 在臨床中可以用于心血管疾病的治療：如在治療心衰、高血壓等疾病時效果非常顯著。 但如果將坎利酮用于心臟病的治療，如果用藥過量，會有一定的死亡風險。 而且坎利酮會干擾輔助治療藥物強心劑地高辛（digoxin）的定量檢測。[1]其羥基化產(chǎn)物 11α-羥基坎利酮可以作為重要的醫(yī)藥中間體合成依普利酮（eplerenone），這是一種新型甾體藥物， 它在臨床上對于心血管疾病如治療心力衰竭、心肌梗死和高血壓有確切療效，與其他心血管藥物螺內(nèi)酯等相比幾乎無不良反應， 同時耐受性更優(yōu)。
坎利酮的微生物羥基化
許多微生物都具有在甾體 C-11α位上進行羥基化的功能，其中霉菌是使用最廣泛的一類。葡枝根霉(Rhizopus stolonifer)、赭曲霉(Aspergillus ochraceus)、黑根霉(Rhizopus nigricans)等都可以被用來羥基化坎利酮。國內(nèi)外目前對坎利酮的微生物轉化研究都集中在液態(tài)發(fā)酵的領域。 由于坎利酮水不溶性的特性， 為了增加底物在發(fā)酵液中的溶解度，提高產(chǎn)物的轉化率，通常需要在液態(tài)發(fā)酵過程中添加各類表面活性劑作為底物的助溶劑。甾體類化合物只可以溶解在非極性溶劑中，而由于液態(tài)發(fā)酵液是極性溶液，因此溶解度的限制會大大降低發(fā)酵液中微生物對甾體底物的利用率。為了增大底物的溶解度，在進行液態(tài)轉化之前， 首先需要將底物置于表面活性劑中（如 DMF, DMSO, 乳化劑等） 制成溶液，再加入液態(tài)培養(yǎng)基中完成轉化。[2]但是表面活性劑的加入會抑制菌體生長，況且經(jīng)實踐證明， 甾體-表面活性劑溶液在加入液態(tài)培養(yǎng)基后并不能繼續(xù)保持溶液的狀態(tài)，甾體會迅速析出聚集為球狀顆粒， 這樣就會減小坎利酮的比表面積，影響轉化。另一方面，轉化結束提取產(chǎn)物時需要選擇可以溶解羥基化產(chǎn)物的溶劑進行萃取且萃取劑不能與發(fā)酵液互溶。[3]這類溶劑如乙酸乙酯、丙酮、苯等都有一定毒性，易對人體產(chǎn)生不良影響，也會有害于環(huán)境。同時還需將所加助溶劑去除完全，增加了工藝難度。
坎利酮的代謝過程
坎利酮被口服后，會通過消化道被吸收進入血液循環(huán)?？怖隗w內(nèi)通過血液被輸送到各個組織和器官，包括肝臟、肌肉和脂肪組織等?？怖饕诟闻K中進行代謝，其中的代謝產(chǎn)物經(jīng)過尿液和糞便的排泄從體內(nèi)清除。具體代謝途徑包括氧化反應、脫乙?；磻推咸烟腔磻?。
參考文獻
[1]楊靜,喬海靈,郜娜等.螺內(nèi)酯片臨床藥動學和生物等效性研究[J].山東醫(yī)藥,2008(19):76-78.
[2]郜娜,喬海靈,郭玉忠等. 螺內(nèi)酯健康人體藥動學和生物利用度[C].中國藥理學會藥物代謝專業(yè)委員會.第八次全國藥物與化學異物代謝學術會議論文摘要.,2006:62.
[3]胡海峰,朱寶泉.微生物在藥物開發(fā)中的應用[J].中國天然藥物,2006(03):168-171.