背景及概述[1][2]
易激性腸綜合征（IBS）：腸易激綜合征是一種原因不明的以腹痛、腹脹、排便習(xí)慣改變和大便形狀異常的功能性腸病。 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，它與腸道感染有關(guān)。腸易激綜合征是一種慢性腸道功能障礙性疾病。
枸櫞酸阿爾維林主要成分阿爾維林，阿爾維林是一種具有高度選擇性的鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，可有效抑制鈣離子過(guò)多的進(jìn)入腸壁平滑肌細(xì)胞，從而抑制腸蠕動(dòng)，進(jìn)而改善稀便或便頻的癥狀，也緩解了腸痙攣引起的腹痛。通過(guò)減少結(jié)腸節(jié)段性收縮運(yùn)動(dòng)，減小結(jié)腸袋的容量，加快腸內(nèi)容物推進(jìn)速度，達(dá)到緩解便秘癥狀的治療目的。另外，還可以降低外周牽張感受器的敏感性，降低痛閾。IBS患者腸道內(nèi)的氣體是以小氣泡的形式潴留，不易排出。枸櫞酸阿爾維林中的另一成分二甲基硅油可以減小腸道氣泡的表面張力，促使氣泡破裂成為游離的氣體，從而被消化道吸收或隨腸道的蠕動(dòng)而排出，減輕腹脹癥狀；且二甲基硅油可以在消化道粘膜表面形成一層保護(hù)層，能長(zhǎng)時(shí)間地阻止氣泡的產(chǎn)生。
藥理作用[3]
本品在胃的酸性環(huán)境中形成彌散性的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，阻止胃酸、酶及食物對(duì)潰瘍的侵襲。本品還可降低胃蛋白酶活性，增加黏蛋白分泌，促進(jìn)黏膜釋放前列腺素，從而保護(hù)胃黏膜。另外，本品對(duì)幽門(mén)螺桿菌具有殺滅作用，因而可促進(jìn)胃炎的愈合。
適應(yīng)癥[3]
各種原因所致的胃、腸功能紊亂，腸易激綜合征。
藥代動(dòng)力學(xué)[4]
本品口服吸收后在體內(nèi)迅速被代謝，其代謝物有4種，其中對(duì)平滑肌產(chǎn)生抑制作用的主要為種代謝產(chǎn)物，其作用強(qiáng)度為本品原形的數(shù)倍。口服本品6O～120 rag，0 5～l h血藥濃度達(dá)峰值，峰值濃度為9.7±0.8 g／m1.血漿半衰期為0.8±0 l h。主要隨尿以結(jié)合形態(tài)排出。
禁忌[3]
患者對(duì)枸櫞酸阿爾維林或藥物中其他成分過(guò)敏者禁止使用。妊娠頭3個(gè)月慎用。
藥物相互作用[3]
三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥及類(lèi)似藥、普魯卡因胺或衍生物、組胺H1受體拮抗藥可加強(qiáng)本藥的作用。全身性膽堿能藥物可降低本藥的作用。
制備[2]
苯丙醇經(jīng)溴代得1- 溴-3- 苯基丙烷( 3) 后，與乙胺反應(yīng)得到N- 苯丙基乙胺( 4)，4 在氫氧化鈉和溴化四乙銨催化下，與3 再反應(yīng)得到N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺( 即阿爾維林，5)，再與檸檬酸成鹽得到解痙藥枸櫞酸阿爾維林，總收率約58％。
步驟1：1- 溴-3- 苯基丙烷(3)
將水(50 ml) 和濃硫酸(35 ml，0.65 mol) 加至燒瓶中，室溫依次加入2(34 g，0.25 mol) 和溴化鈉(38.5 g，0.37 mol)，加熱回流反應(yīng)4 h。冷至室溫，分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(50 ml×2) 萃取。合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 ml×4)和水(100 ml×3) 洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，得橘紅色液體3( 40.1 g，81％ )，無(wú)需純化，直接用于下步反應(yīng)。
步驟2：N- 乙基苯丙胺(4)
將65％乙胺溶液(100 ml，1.2 mol) 加至燒瓶中，冰水浴冷卻至0 ℃，緩慢滴加如上所得3( 10.2 g，0.051 mol)，冰水浴中反應(yīng)4 h 后室溫反應(yīng)6 h。加入水(50 ml) 攪拌20 min，冷卻至室溫，分液，水層用二氯甲烷(50 ml×3) 萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥后抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，得棕黃色液體4(8.2 g，97.7％ )，無(wú)需純化，直接用于下步反應(yīng)。
步驟3：N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺(阿爾維林，5)
將40 ％ 氫氧化鈉溶液( 30 ml) 加至燒瓶中，攪拌下加入3(9.9 g，50 mmol)、4(8.2 g，50.3 mmol) 和溴化四乙銨(0.2 g，1.6 mmol)，加熱至90 ℃反應(yīng)4 d。冷卻至室溫，分液，水層用乙酸乙酯(30 ml×2) 萃取，合并有機(jī)層，用水洗至pH 8左右，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余物繼續(xù)減壓蒸餾，收集200 ～ 220 ℃ /2 kPa的餾分，得淡黃色液體5(10.6 g，75.4％ )。純度99.6％ [HPLC 歸一化法：色譜柱 C18 柱；流動(dòng)相0.01 mol/L 十二烷基磺酸鈉溶液- 乙腈( 用磷酸調(diào)至pH 3.0)(40 ∶ 60)；檢測(cè)波長(zhǎng) 254 nm ；柱溫 40 ℃；流速 1.5 ml/min]。
步驟4：枸櫞酸阿爾維林(1)
將5(10 g，35.6 mmol)、枸櫞酸(6.9 g，36.0 mmol)和無(wú)水乙醇(150 ml) 加至250 ml 燒瓶中，加熱回流20 min，冷卻至0 ℃靜置0.5 h，過(guò)濾，用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色固體1( 15.9 g，97％ )，mp102 ～106 ℃ [ 文獻(xiàn)(英國(guó)藥典2009 年版)：104 ℃ ]。純度99.5％。
主要參考資料
[1] 枸櫞酸阿爾維林的合成工藝研究
[2] 枸櫞酸阿爾維林的合成
[3] 新編臨床藥物學(xué)
[4] 枸櫞酸阿爾維林膠囊說(shuō)明書(shū)