磷酸西他列汀(Stiagliptin phosphate)是美國默克公司開發(fā)的二肽基肽酶Ⅳ抑制劑，臨床上用來治療Ⅱ型糖尿病。3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽是其重要中間體。
背景
3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽是美國默克公司的新藥磷酸西他列汀的重要中間體。磷酸西他列汀是DDP-4抑制劑應(yīng)用于治療Ⅱ型糖尿病的首個藥物，目前已獲得了美國食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。該藥物的作用特點是，可以抑制DPP-4，提高血漿中GLP-1和GIP的活性,輕度增加其含量，在發(fā)揮降糖作用的同時不會引起因GLP-1含量過高而產(chǎn)生的惡心、嘔吐等副作用，另由于其能夠刺激胰島素分泌而具有血糖依賴性,故能大大降低口服降糖藥低血糖的發(fā)生率，同時該藥物在刺激胰島素分泌的同時，能減輕饑餓感，不會使體重增加，對血脂及血壓也有好處，非常適合于血糖控制不好且經(jīng)常發(fā)生低血糖的糖尿病患者使用。[1]
合成方法
路線一
中國藥科大韓迅等以三氟乙酸乙酯為原料，與水合肼經(jīng)肼解反應(yīng)制得化合物5，以氯乙酸乙酯為原料，與乙二胺經(jīng)取代、環(huán)合反應(yīng)制得化合物2，化合物2與Boc酸酐經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物3，化合物3與五硫化二磷經(jīng)硫代反應(yīng)制得化合物4，化合物4與化合物5經(jīng)取代、環(huán)合、脫Boc反應(yīng)，成鹽制得目標(biāo)化合物1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽)，改進后的總收率為45.7%。[2]
路線二
陳云華等以水合肼為原料，乙醇為溶劑、碳酸氫鈉為縛酸劑體系下，與三氟乙酸乙酯和氯乙酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，在室溫下采用Vilsmeier試劑為脫水劑，脫水得中間體3，然后經(jīng)乙二胺的取代和鹽酸乙醇的關(guān)環(huán)成鹽等4步反應(yīng)制得西他列汀的關(guān)鍵中間體1(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽)，優(yōu)化條件下，總收率為55%。[3]
路線三
Karl B.Hansen與Jaume Balsells等人在60-65℃下用氯代吡嗪與5當(dāng)量的水合肼回流，冷卻到室溫后結(jié)晶得肼基代吡嗪，與三氟乙酸酐反應(yīng)后再用多聚磷酸脫水關(guān)環(huán)，生成三唑吡嗪。三唑吡嗪用Pd/C催化加氫后通入HCl氣體得到雜環(huán)3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽固體，總收率為26%。合成路線如圖2-2所示：[4]
路線四
專利WO2007050485，WO2005003 135，WO2004087650等于22-25℃下用35%的水合肼與三氟乙酸乙酯在乙腈中反應(yīng)1h后冷卻到7℃，然后溫度低于16℃下緩慢加入50%的NaOH溶液與氯代乙酰氯反應(yīng)得雙酰肼。雙酰肼與三氯氧磷作用脫水關(guān)環(huán)生成二唑。二唑在-20℃下與乙二胺反應(yīng)得脒。然后脒與鹽酸反應(yīng)得中間體3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽。合成路線如圖2-3所示：[4]
路線五
專利WO2004103276報道用甘氨酸甲酯與2-(N-叔丁氧羰基)氨基乙醛經(jīng)還原胺化，然后用芐氧羰基氯保護氨基繼而用三氟乙酸脫叔丁氧羰基。再在三甲氧基鋁作用下環(huán)合，氫解脫Cbz保護基，繼而用叔丁氧羰基保護仲氨基，然后與三甲氧基鎩四氟硼酸反應(yīng)得甲氧基亞胺。甲氧基亞胺與肼作用，再用三氟乙酸酐?；?，在甲氧基乙醇中熱關(guān)環(huán)，繼而在酸性條件下脫保護得中間體3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽。合成路線如圖2-4所示：[4]
路線六
二氯吡嗪的結(jié)構(gòu)與氯代吡嗪的相似，先與水合肼發(fā)生親核取代反應(yīng)，然后經(jīng)三氟乙酸酐三氟乙?；嗑哿姿崦撍s合生成氯代三唑吡嗪。然后用氧化鉑氫化脫氯，與鹽酸反應(yīng)即得中間體3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽。合成路線如圖2-5所示：
參考文獻
[1] 何人寶, 5,6,7,8-四氫-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪鹽酸鹽. 浙江省, 浙江永太科技股份有限公司, 2009-12-01.
[2] 韓迅, 汪默, 楊平等. 3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑[4,3-α]吡嗪鹽酸鹽的合成[J]. 化學(xué)試劑, 2015, 37(03): 270-272.
[3] 陳云華, 譚建德, 周魏魏等. 西他列汀關(guān)鍵中間體的合成研究[J].精細(xì)化工中間體, 2022, 52(03): 23-26.
[4] 葉飛. 西他列汀新合成方法探究[D]. 西安建筑科技大學(xué), 2011, 10-13.