簡介

N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星類原料藥生產(chǎn)過程中必不可缺少的一種原料，在生產(chǎn)過程中這種物質(zhì)常與“二甲基亞砜”等溶劑混合作為中間原料使用。N-甲基哌嗪屬于弱堿，在水溶液中用強(qiáng)酸滴定突躍點(diǎn)不顯著，也難以掌握滴定終點(diǎn)。但是如果用冰乙酸做溶劑，可以使得N-甲基哌嗪”堿性相對(duì)增強(qiáng)，再加乙酐除去溶劑和樣品中水分，用結(jié)晶紫做指示劑，高氯酸滴定液滴定至藍(lán)綠色，從而使在水中不能進(jìn)行完全的滴定反應(yīng)能夠順利進(jìn)行[1]。

合成

圖1 N-甲基哌嗪的合成路線[2]。

將磺酰胺7（0.306g，1mmol）溶解于2mL干燥THF中，并向該溶液中加入Cs2CO3（1.025g，3.25mmol），然后按照上述方法處理PS硫代苯酚（0.56g樹脂，2mmol/g負(fù)載，1.12mmol）。將小瓶密封并插入Discover系統(tǒng)（來自CEM）的空腔中。將混合物在80°C和250 psi內(nèi)壓下照射3個(gè)循環(huán)，每次1分鐘。冷卻后，打開小瓶，添加額外的樹脂（0.56 g），關(guān)閉小瓶，然后在80°C和250 psi內(nèi)壓下進(jìn)行3次額外的循環(huán)，每次循環(huán)1分鐘。冷卻后，打開小瓶，過濾內(nèi)容物，用THF和CH2Cl2洗滌固體。收集溶劑并蒸發(fā)，得到化合物N-甲基哌嗪，產(chǎn)率92%。合成路線如圖1所示。

圖2 N-甲基哌嗪的合成路線。

在配備有機(jī)械攪拌器和蒸餾柱（l＝200mm，?＝15mm）的100ml反應(yīng)器中加入34.02g（0.5mol）咪唑。將反應(yīng)器加熱至170°C。一旦達(dá)到170°C，DMC以9g的速度逐漸加入反應(yīng)器。h-1（0.1摩爾·h-1）。甲醇和過量的DMC在蒸餾塔末端取出，以保持反應(yīng)溫度恒定在170°C。反應(yīng)后，通過蒸餾純化得到N-甲基哌嗪，產(chǎn)率29%。bp（°C）:146；1H NMR（200 MHz，CDCl3）δ（ppm）：1.46（s，1H）、2.26（s、3H）、2.37（s、4H）、2.88（t，J=2.4 Hz，4H）；13C NMR（50 MHz，CDCl3）δ（ppm）：46.1、46.7、56.5。合成路線如圖2所示。

參考文獻(xiàn)

[1] 韋紅映,安建華.一種化工中間體中N-甲基哌嗪含量檢測方法[J].化工設(shè)計(jì)通訊,2017,43(10):183-184.

[2] Dey, Subhakar; et al. Preparation of active esters of N-substituted piperazine acetic acids, including isotopically enriched versions. United States, US20050148771 A1 2005-07-07.