背景及概述^[1][2]

鹽酸洛美利嗪片是臨床常用藥，用來治療偏頭痛的預(yù)防性治療。本品為二苯哌嗪類鈣通道阻滯劑，具有選擇性的腦血管舒張作用。隨著生活節(jié)奏的加快和工作壓力的增大，偏頭痛的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為困擾人們的常見病。洛美利嗪是新一代鈣離子拮抗劑，它在增加腦血流量，抑制腦血管收縮的同時，還可抑制傳播神經(jīng)原性炎癥的發(fā)生， 從而阻止周期性偏頭痛的發(fā)生。它引起的椎體外系的副作用很少發(fā)生，因此它比其他鈣離 子拮抗劑如尼卡地平和氟桂嗪更具選擇性，藥效持續(xù)時間更長，副作用更小。

制備^[1]

將2，3，4-三甲氧基苯甲醛1020g和雙(4-氟苯基)甲基哌嗪1500g投入反應(yīng)瓶中，用100℃油浴緩慢熔化，熔化完全后，緩慢滴加260ml甲酸，滴完后繼續(xù)在此溫度下攪拌反應(yīng)1小時，冷卻至室溫，加入960ml濃鹽酸(37％)和9600ml無水乙醇再攪拌回 流1小時，然后加入活性炭60g，繼續(xù)攪拌脫色0.5小時。過濾，濾液慢慢冷卻析晶，得白色晶體2507.4g，收率90.02％，mp：202℃(文獻mp：204℃)母液回收冷卻仍可得鹽酸洛美利嗪粗品，可提高收率。取鹽酸洛美利嗪粗品1950.3g加入乙腈-甲醇(80％-20％)混合溶液7000ml，攪拌 下加熱1小時，冷卻過濾得白色晶體，烘干得精品1204.6g，此精品即為鹽酸洛美利嗪的II型晶型。收率61.76％，mp：208.0-209.5℃。

藥理毒理^[2]

鹽酸洛美利嗪為二苯哌嗪類鈣通道阻滯劑，具有選擇性的腦血管舒張作用。 毒理研究 遺傳毒性：微生物回復(fù)突變試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：對雄性大鼠生育力的無毒性劑量為100mg/kg/日，雌性大鼠的為30mg/kg/日。大鼠胎仔器官形成期毒性試驗顯示，雌性大鼠10mg/kg/日以上的劑量組，可見分娩異常、幼鼠出生率下降；30mg/kg/日劑量組可見母體陰道出血、體重增加抑制和攝食量減少，胎仔死亡數(shù)增加、體重減低及以手指缺失為主要表現(xiàn)的外形異常。對母鼠、胎鼠和出生后幼鼠的無毒性劑量為3mg/kg/日。家兔胎仔器官形成期毒性試驗結(jié)果顯示，5、15、45mg/kg/日三個劑量組給藥對母體動物未見明顯影響。45mg/kg/日組可見胎仔死亡率上升，存活率下降，未見致畸作用。孕免的安全劑量為45mg/kg/日，家免胎仔的為15mg/kg/日。大鼠圍產(chǎn)期及哺乳期的毒性試驗結(jié)果顯示，30mg/kg/日劑量組可見母體體重增加抑制、分娩障礙，同時可見同組幼鼠出現(xiàn)因哺乳不良而出現(xiàn)的一般狀況惡化、體重下降、生存率降低。哺乳期間，給藥10mg/kg/日以上劑量組可見幼鼠有低體重傾向及耳廓分離完成率低下。圍產(chǎn)期和哺乳期母鼠的安全劑量為10mg/kg/日，幼鼠的為3mg/kg/日。

藥代動力學(xué)^[2]

據(jù)國外文獻報道：血藥濃度在健康成人飯后單次口服鹽酸洛美利嗪10mg，血漿中鹽酸洛美利嗪的濃度在給藥后4.8小時達到最高值，消除半衰期為3.4小時?？崭菇o藥與飯后給藥比較，達峰時間縮短，對其他的藥代動力學(xué)指標未見影響。藥物速度參數(shù)（平均值±標準偏差）a)給藥后12小時消除半衰期在健康成人1日1次共14日口服鹽酸洛美利嗪時血漿中鹽酸洛美利嗪濃度在第10日前后達到穩(wěn)定狀態(tài)，α相及β相的消除半衰期分別是3.0小時，108.3小時。代謝健康成人單次口服鹽酸洛美利嗪40mg，血漿中除了洛美利嗪，作為代謝物主要有三甲氧基苯甲基的0-脫甲基物及其葡糖醛酸結(jié)合物和由哌嗪環(huán)的4位N-脫烷基化產(chǎn)生的二苯甲基哌嗪。（注）本品認可的1日劑量可以根據(jù)癥狀適當增減，但不超過20mg。[參考]動物的吸收、分布、排泄單次口服14C-鹽酸洛美利嗪后，經(jīng)消化道迅速良好地被吸收(大鼠、狗)。在肺、肝、脂肪、腎上腺、胰臟等組織中高濃度分布（大鼠）。觀察到本品進入到胎仔及乳汁中（大鼠）。單次給藥后5日內(nèi)10%由尿、85%由糞排泄（大鼠、狗）。單次給藥后48小時，膽汁中的排泄率約70%，其中約80%由消化道重新吸收（大鼠）。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

偏頭痛的預(yù)防性治療。

不良反應(yīng)^[2]

鹽酸洛美利嗪的不良反應(yīng)主要為困倦、眩暈、蹣跚（搖晃）、惡心、發(fā)熱感0.3%，另外還可出現(xiàn)實驗室檢查值的變化，ALT上升2.2%、AST上升1.7%、GGT上升1.4%、LDH上升1.1%、AL-P上升0.9%。 嚴重的不良反應(yīng)（類似藥物）錐體外系癥狀、抑郁癥：類似化合物（鹽酸氟桂利嗪）給藥后有導(dǎo)致錐體外系癥狀和抑郁癥的報道，所以對本品必須充分觀察，在發(fā)現(xiàn)異常時應(yīng)中止給藥，進行適當處理。其他的不良反應(yīng)注1. 發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)該停止給藥，采取適當方法處理。 注2. 出現(xiàn)這種癥狀時，停止給藥。

藥物相互作用^[2]

合并用降壓藥會引起相互作用增強，導(dǎo)致血壓降低。     

注意事項^[2]

以下患者必須慎用：

嚴重肝功能損傷的患者[本品主要經(jīng)肝臟代謝，經(jīng)膽汁排泄，嚴重肝功能損傷者會維持高的血藥濃度]疑有QT間期延長的患者（室性心律不齊，QT延長綜合癥，低鉀血癥，低鈣血癥等）震顫麻痹患者[類似化合物（鹽酸氟桂利嗪等）有導(dǎo)致發(fā)生錐體外系癥狀的報道，所以本品會使癥狀惡化]處于抑郁狀態(tài)或有抑郁病史的患者[據(jù)報道，類似化合物（鹽酸氟桂利嗪）有導(dǎo)致抑郁癥的報道，所以本品也會導(dǎo)致癥狀惡化]老年患者[參見（老年患者用藥）項]特別注意 本品必須用于偏頭痛發(fā)作（每月發(fā)作2次以上）引起日常生活障礙的患者。由于本品不是緩解頭痛發(fā)作的藥物，因此在本品給藥中發(fā)現(xiàn)頭痛發(fā)作時，應(yīng)根據(jù)需要使用頭痛發(fā)作治療藥（酒石酸麥角胺，無水咖啡因等）。

鹽酸洛美利嗪給藥要充分觀察癥狀的變化，如果由于頭痛發(fā)作消失、減輕、患者的日常生活障礙消失，應(yīng)該中止給藥，充分權(quán)衡繼續(xù)給藥的必要性。癥狀沒有得到改善時，應(yīng)停止繼續(xù)給藥。因為本品會引起困倦，服用該藥的患者必須注意不要從事駕駛等伴有危險性的機械操作工作。

主要參考資料

[1] CN200410014345.9 鹽酸洛美利嗪的合成方法

[2] 鹽酸洛美利嗪膠囊說明書