簡介

2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶是一種有著獨(dú)特的抑癌機(jī)制的抗代謝藥，近年來2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶應(yīng)用的研究進(jìn)展迅速。2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療，取得了顯著的療效，在單獨(dú)用藥，聯(lián)合其他藥物及其化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾等方面均有研究，并受到了人們高度重視[1]。

圖1 2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成路線[2-4]。

方法一：5-三氟甲基尿嘧啶（48.0克，267毫摩爾）懸浮在210毫升氯氧化磷（POCl3）中，同時排除水分。將二乙酰胺（47.7 g，320 mmol）緩慢滴加到該懸浮液中，使溫度保持在25°C至30°C之間。添加結(jié)束后，將混合物在水浴中再攪拌5-10分鐘，并將混合物加熱5-6小時，在80-90°C下排除水分。通過攪拌到約1200 g與冰水混合的硫酸中破壞過量的POCl3，立即用500mL乙醚或叔丁醇萃取水相3次-丁基甲醚。將合并的乙醚提取物用300mL與冰水（約0.1M）混合的硫酸和冷鹽水洗滌2次，并立即用硫酸鈉干燥。過濾掉干燥劑，真空除去溶劑。殘余物在真空（10mmol）下通過短柱（20厘米）（塔頂溫度：65-70°C）蒸餾，得到無色液體，裝瓶并在氬氣下儲存得到2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。（以cHex:EA=3:1表示）TLC：Rf=0.83。合成路線如圖2所示。

方法二：在高壓釜中加入133.2克（0.5摩爾）2，4-二氯-5-三氯嘧啶并冷卻至0℃。在10巴氮?dú)鈮毫ο戮徛尤?70.7g（8.5摩爾）無水HF。將反應(yīng)混合物加熱至150°C，并在21巴壓力下在150°C下繼續(xù)反應(yīng)4小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至10°C，減壓蒸餾過量HF。然后，將HCl加壓至35巴，并將反應(yīng)加熱至165°C。將反應(yīng)混合物攪拌至少3小時，直到壓力恒定。減壓蒸餾粗產(chǎn)物，得到74.1克（0.34摩爾，68%）2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。合成路線如圖2所示。

方法三：將5-三氟甲基尿嘧啶（250克，1.39摩爾）和三氯氧磷（655毫升，6.94摩爾，5當(dāng)量）裝入配備有頂部攪拌器、回流冷凝器、加料漏斗和內(nèi)部熱電偶的3升四頸燒瓶中。將濃縮磷酸（85重量%，9.5毫升，0.1當(dāng)量）一份加入到漿料中，使內(nèi)容物保持在氮?dú)鈿夥障拢瑥亩a(chǎn)生適度的放熱。然后在15分鐘內(nèi)滴加二異丙基乙胺（245 mL，1.39 mol，1當(dāng)量），其速度應(yīng)使反應(yīng)的內(nèi)部溫度在加入結(jié)束時達(dá)到85-90℃。加入胺結(jié)束時，反應(yīng)混合物為均勻的淺橙色溶液。開始加熱，將橙色溶液在100℃下保持20小時，此時反應(yīng)混合物的HPLC分析表明原料已消耗。除去外部加熱，將燒瓶內(nèi)容物冷卻至40°C，然后將其滴加到3NHCl（5 L，10當(dāng)量）和乙醚（2 L）的冷卻混合物中，使驟冷罐的溫度保持在10至15°C之間。分離各層，用乙醚（1 L）萃取水層一次。合并合并的有機(jī)層，用水洗滌直到洗滌物為中性（5×1.5L洗滌物），用MgSO4干燥并濃縮以提供288g（95%產(chǎn)率）96%純度的淡黃色橙色油2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶。（HPLC）。HPLC純度：96%。該材料可通過蒸餾（沸點(diǎn)109°C，79 mmHg）進(jìn)一步純化。合成路線如圖2所示。

用途

此外，將2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶鍵合在高分子材料上制成高分子前體藥物，也是目前研究的一個重要方面，這類藥物具備緩釋長效、靶向性強(qiáng)及毒性低等優(yōu)點(diǎn)。所存在的問題主要是非降解性的聚合體殘留在體內(nèi)，小分子藥物濃度低[5]。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的前體藥物作用機(jī)制都是在體內(nèi)經(jīng)過特定方式轉(zhuǎn)化為2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶，并取得了較好的療效，擁有很大的研究前景。

參考文獻(xiàn)

[1] T. Pan, Y. Dan, D. Guo, J. Jiang, D. Ran, L. Zhang, B. Tian, J. Yuan, Y. Yu, Z. Gan, Discovery of 2,4-pyrimidinediamine derivatives as potent dual inhibitors of ALK and HDAC, Eur. J. Med. Chem. 224 (2021) 113672.

[2] Z. Tang, Y. Shen, H. Yuan, Preparation of 4-chloro-5-trifluoromethyl-2-mercaptomethylpyrimidine, Nanjing Aike Defu Science and Technology Development Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 6pp.

[3] L. Tong, P. Wang, X. Li, X. Dong, X. Hu, C. Wang, T. Liu, J. Li, Y. Zhou, Identification of 2-Aminopyrimidine Derivatives as FLT3 Kinase Inhibitors with High Selectivity over c-KIT, J. Med. Chem. 65(4) (2022) 3229-3248.

[4] D.J. Bearss, J.S.K. Kauwe, III, A.H.A. Mollard, Preparation of pyrimidine derivatives useful as LRRK2 kinase inhibitors, Halia Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 200pp.

[5] Y. Chen, Y. Shi, P. Wu, Q. Wen, H. Yang, M. Lv, C. Liu, K. Chen, Y. Wang, N. He, Preparation of HPK1 kinase inhibitors, Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 96pp.