簡介
3-三氟甲基吡啶的CAS號是3796-23-4，分子式是C6H4F3N，分子量是147.1，沸點是113-115°C(lit.)，密度為1.276g/mLat25°C，折射率是n20/D1.418，閃點是74°F，以及酸度系數(shù)(pKa)是2.80±0.10(Predicted)。
圖1 3-三氟甲基吡啶的結構式。
合成
圖2 3-三氟甲基吡啶的合成路線[1]。
用碘化銅（I）（13.3 mg，0.07 mmol）、1,10-菲咯啉（12.6 mg，0.07mmol），KF（61 mg，1.05 mmol 3 eq.）和碘化芳基（0.35 mmol，1 eq。關閉反應容器，然后排空，并用氬或氮重新填充三次。通過注射器添加DMSO（1.0 mL）和碘化芳基（0.35 mmol）（如果它不是固體）、B（OMe）3（109 mg，117μL，1.05 mmol，3 eq）、TMSCF3（149.3 mg，155μL、1.05 mmov，3 eq.）。固體芳基碘化物直接在反應容器中稱重。將所得的橙黃色懸浮液在60°C下攪拌24小時。將樣品溶解在Et2O中，并通過GC-MS進行分析。3-三氟甲基吡啶，收率：100%，時間：5小時。MS（EI，70 eV）：m/z（%）：147（80，[m+]），127（60），120（20），97（25），78（80），75（55），69（50），51（100）。
圖3 3-三氟甲基吡啶的合成路線[2]。
步驟1：在DMF中制備氟仿衍生CuCF3試劑，并用TREAT HF（每Cu 1當量HF）穩(wěn)定。30本工作中使用的特定試劑溶液匯總見支持信息表S1。按以下方式進行0.1摩爾標度的反應。在手套箱中，將CuCl（純度99%；10 g；100 mmol）添加到存于DMF（170 mL）中的t-BuOK（純度97%；23.6 g；204 mmol）溶液中，并且在室溫下劇烈攪拌反應混合物30 min。過濾掉沉淀的KCl，并用DMF（30 mL）在過濾器上清洗。將合并的濾液和洗滌液放置在一個12盎司的費希爾-波特容器中，該容器配有一個壓力計、一個針閥和一個涂有聚四氟乙烯的磁力攪拌棒。如前所述，將容器密封、取出，并在真空線上抽真空至約1 mmHg。30在劇烈攪拌和冰浴中額外冷卻（以防止過熱）時，在約5分鐘內(nèi)以約50 psi的壓力引入氟塑料，直到氣體吸收停止。然后在氬氣下攪拌時添加TREAT HF（約37%HF；5.5 mL；33 mmol）存于DMF（15 mL）中的溶液。將容器帶回手套箱，將CuCF3（232-233 mL）溶液連同穩(wěn)定步驟中產(chǎn)生的懸浮KF轉移到玻璃瓶中儲存。為了測定CuCF3的產(chǎn)率及其濃度，向等分溶液（1 mL）中添加1,3-雙（三氟甲基）苯作為內(nèi)標物（20μL；0.129 mmol），并通過19F NMR分析所得樣品。
步驟2:3-（三氟甲基）吡啶（4k）。在手套箱中，在室溫下將NMR管中的3-溴吡啶（3k；12μL；0.125 mmol）添加到DMF中的CuCF3中，DMF含有額外0.2當量的TREAT HF（0.37 M；0.51 mL；1.5當量）和1,3-雙（三氟甲基）苯（內(nèi)標；9.7μL）。用隔膜密封NMR管，將其從手套箱中取出，并在60°C下加熱15 h。19F NMR定量分析表明，4k以8%的產(chǎn)率生成（小于0.01當量的CuCF3未反應）。用乙醚（2 mL）稀釋并用水（5 mL）萃取后，通過短硅膠塞過濾有機層，得到最終產(chǎn)物3-三氟甲基吡啶。光譜表征：m/z=147（GC-MS；EI）；19F NMR（未鎖定）：δ=-61.7（s）。
應用
3-三氟甲基吡啶在工業(yè)上還可用作變性劑、助染劑，以及合成一系列產(chǎn)品（包括藥品、消毒劑、染料、食品調味料、粘合劑、炸藥等）的起始物[3-5]。3-三氟甲基吡啶還可以用做催化劑，但用量不可過多，否則影響產(chǎn)品質量[6]。
危害
3-三氟甲基吡啶對眼及上呼吸道有刺激作用。高濃度吸入后，輕者有欣快或窒息感，繼之出現(xiàn)抑郁、肌無力、嘔吐；重者意識喪失、大小便失禁、強直性痙攣、血壓下降。誤服可致死。長期接觸3-三氟甲基吡啶會出現(xiàn)頭暈、頭痛、失眠、步態(tài)不穩(wěn)及消化道功能紊亂[7-9]?？砂l(fā)生肝腎損害。此外直接接觸3-三氟甲基吡啶可引起皮炎。
參考文獻
[1] Y. Dai, Q. Liang, L. Xiao, R. Wang, Y. Wang, L. Liu, X. Zhang, X. Zhao, Method for preparing N-methoxycarbonyl-3-trifluoromethylpyridine-2-sulfonamide using 3-trifluoromethylpyridine-2-sulfonyl chloride, Dalian Join King Fine Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 6pp.
[2] C. Xiao, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethyl pyridine and 2-chloro-5-trifluoromethyl pyridine, Shandong Huimeng Biotech Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 9pp.
[3] Q. Liu, C. Xiao, Z. Zhang, L. Li, A. Jiang, J. Liu, W. Dong, Y. Xu, Q. Sun, Preparation of 2-fluoro-3-trifluoromethyl pyridine, Shandong Academy of Pesticide Sciences, Peop. Rep. China; Shandong Huimeng Biotech Co., Ltd. . 2021, p. 10pp.
[4] L.-X. Zhao, J.-F. Peng, F.-Y. Liu, Y.-L. Zou, S. Gao, Y. Fu, F. Ye, Design, Synthesis, and Herbicidal Activity of Diphenyl Ether Derivatives Containing a Five-Membered Heterocycle, J. Agric. Food Chem. 70(4) (2022) 1003-1018.
[5] M. Altman, D.A. Candito, A.H. Christian, O. Di Pietro, M. Lu, P. Lui, U.F. Mansoor, K.M. Mennie, A.J. Musacchio, A. Palani, M.H. Reutershan, D.M. Shaw, S. St-Gallay, Cyclic cyanoenone derivatives as modulators of Keap1 and their preparation, Merck Sharp & Dohme Corp., USA; MSD R&D Innovation Centre Limited . 2022, p. 391pp.
[6] K.M. Cottrell, J.P. Maxwell, Piperidin-1-yl-N-pyridin-3-yl-2-oxoacetamide derivatives useful for the treatment of MTAP-deficient and/or MT-A accumulating cancers and their preparation, Tango Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 2348pp.
[7] H. Chen, R. Xue, W. Wang, C. Luo, Y. Ding, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine by Selevtive Hydrogenation of 2,6-Dichloro-3-trifluoromethylpyridine, Huagong Jishu Yu Kaifa 50(12) (2021) 24-25, 29.
[8] Y. Dai, H. Wang, Q. Liang, R. Wang, Y. Wang, Preparation of 2-chloro-3-trifluoromethyl pyridine, Dalian Join King Fine Chemical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.
[9] C.E. Masse, J.R. Greenwood, S. Mondal, J. Xu, P. Ghanakota, F.M. McRobb, N. Boyles, 6-Heteroaryloxybenzimidazoles and -azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors and their preparation, Ajax Therapeutics, Inc., USA . 2022, p. 711pp.