基本描述

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的CAS號是33332-25-1，分子式是C6H5ClN2O2，分子量是172.57。熔點是89-90°C，沸點是242.8±35.0°C(Predicted)，密度是1.372±0.06g/cm3(Predicted)，以及酸度系數(shù)(pKa)是-4.54±0.10(Predicted)。

圖1 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成路線[1]。

步驟1：將亞硫酰氯（152mL，2.08mol）在-20℃下滴加到甲醇（5L）中。添加完成后，在此溫度下攪拌混合物30分鐘。然后加入5-羥基吡嗪-2-羧酸（100g，714mmol），并將混合物加熱回流2小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用甲醇（400mL）重結(jié)晶，得到標題化合物。收率：（71克，464摩爾，65%）。

步驟2：將5-羥基吡嗪-2-羧酸甲酯（制備40，50g，324mmol）和POCl3（500mL，5.36mol）的混合物在回流下加熱1.5小時，然后倒入冰上。所得混合物用乙醚（4×500mL）萃取。真空濃縮有機層，殘余物用甲苯重結(jié)晶，得到標題化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。收率：55%（30.8g），合成路線如圖2所示。

圖3 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成路線[2]。

方法一：向5-氯吡嗪-2-羧酸（3.21克，20.3毫摩爾）在乙醚（20毫升）和甲醇（20.0毫升）中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷（20.3毫升，40.5毫摩爾）的2M乙醚溶液。最初觀察到劇烈的鼓泡，30分鐘后的LCMS表明反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物的濃度得到5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。通過1H NMR分析表明，該材料純度>95%，并在后續(xù)步驟中使用，無需任何純化。產(chǎn)率為3.53克，20.5毫摩爾（101%），棕褐色固體5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ（ppm）：9.09（s，1H），8.70（s，1 H），4.04（s，3H）。合成路線如圖3所示。

方法二：用R12（10.0ml）處理R23（2.00g，14.3mmol），并向所得混合物中滴加DMF（0.1ml）。然后將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。真空除去溶劑，用甲醇（10.0ml）和吡啶（1.39ml，17.1mmol）處理殘留物，并將所得混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，殘留物通過快速色譜法（SiO2，20%乙酸乙酯/環(huán)己烷）純化，得到5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。產(chǎn)率1.12g.m/z 173[m+H]。合成路線如圖3所示。

方法3：向2-羥基-5-吡嗪甲酸（500mg，3.6mmol）在20ml甲苯中的懸浮液中依次加入s滴DMF和亞硫酰氯（1.7g，14.3mmol）。將反應(yīng)加熱回流2小時。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，然后加入4mL甲醇。使反應(yīng)物老化15小時。用1:1己烷/EtOAc稀釋反應(yīng)物。過濾棕色固體，真空除去揮發(fā)物。這提供了472mg標題化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯。1H-NMR（CDCl3）：δ4.08BS，3H），8.74（s，1H），9.12（s，1 H）。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯具有特殊的化學(xué)性質(zhì)和藥用活性,是許多醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體,應(yīng)用前景非常廣闊[3-5]。其還可用作醫(yī)藥及醫(yī)藥中間體、染發(fā)助劑、聚和物穩(wěn)定劑、感光材料的抗氧化劑和抗灰霧劑等等[6-7]。

儲存條件

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯必須密封避光保存,不可與空氣接觸。同時必須儲存于陰涼、通風(fēng)的庫房,遠離火種和熱源以及強堿性試劑。庫房溫度不可溫度過高，一般不超過25℃[8]。5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯應(yīng)與氧化劑等分開存放,切忌混儲,不宜大量儲存或久存。此外，儲存5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的庫房應(yīng)該經(jīng)常通風(fēng)，將其放置在低溫干燥下。將其與氧化劑、堿類分開存放[9]。

風(fēng)險評估

長期低濃度接觸5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，有頭痛、頭暈、疲倦、嗜睡、蛋白尿、紅細胞增多癥。此外，長期皮膚接觸5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯，可發(fā)生皮膚干燥、皸裂。

參考文獻

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[7] L. Yao, P. Zou, C. Wang, J. Jiang, L. Ma, S. Tan, K.A. Beyer, F. Xu, E. Hu, H.L. Xin, High-Entropy and Superstructure-Stabilized Layered Oxide Cathodes for Sodium-Ion Batteries, Adv. Energy Mater.  (2022) Ahead of Print.