背景及概述^[1]

4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是一種白色固體，可由4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶與NIS反應(yīng)碘代后得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將4-氯-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(8.0g，52.32mmol，1.0eq)溶于DMF(40mL)，在0℃加入NIS(15.7g，57.55mmol，1.1eq)，室溫?cái)嚢柽^夜，加入200mL飽和Na2S2O3溶液，過濾，用水洗滌三次，真空干燥，得到產(chǎn)物14.6g(100％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO):δ12.94(s,1H),8.59(s,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H).

報(bào)道二、

(1)2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(化合物1)的制備。

取一500mL的兩口瓶，將氰基乙酸乙酯(50g，0.44mol)溶于無水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(300mL)溶液中，加入乙醇鈉(36g，0.528mol，1.2當(dāng)量)和碘化鈉(催化量)，在常溫下攪拌30min，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(66.5mL，0.44mol，1當(dāng)量)，升溫至90℃，攪拌4h。冷卻至常溫，減壓蒸發(fā)除去大部分DMF，加入EA(乙酸乙酯)，攪拌10min，過濾，取濾液加飽和食鹽水萃取。收集有機(jī)相，干燥，旋干，過柱(PE：EA＝12:1，即石油醚：乙酸乙酯的體積比為12：)得淺黃色油狀液體產(chǎn)物61.3g，產(chǎn)率為60.5％。

化合物1的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz,Chloroform-d):σ1.18–1.22(m,6H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),2.16–2.21(m,1H),2.24–2.29(m,1H),3.49–3.55(m,2H),3.64–3.71(m,3H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),4.68(t,J＝5.4Hz,1H).

(2)6-氨基-5-(2,2-二乙氧基乙基)-2-硫代-2,3-二氫嘧啶-4(1H)-酮(化合物2)的制備。

取一250mL單口瓶，加入化合物1(34g，14.8mmol)，用乙醇(100mL)溶解，加入乙醇鈉(12g，17.8mmol，1.2當(dāng)量)，攪拌，加入硫脲(13.7g，17.8mmol，1.2當(dāng)量)，升溫至95℃，回流過夜。冷卻至常溫，旋干，加入水溶解，用乙醚洗，收集水相，加入醋酸調(diào)至中性，過濾，干燥，得黃色固體的粗產(chǎn)品20.3g，產(chǎn)率為55％。

化合物2的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ1.07(t,J＝7.2Hz,6H),2.43(d,J＝5.4Hz,2H),3.37–3.43(m,6H),3.56–3.61(m,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,2H),11.5(br s,1H),11.7(br s,1H).

(3)2-硫代-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(化合物3)

取一250mL的單口瓶，加入化合物2(15g，5.7mmol)和0.2N HCl(18mL)，攪拌過夜，過濾，得橙黃色固體的粗產(chǎn)物20g。

化合物3的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.33(s,1H),6.72(s,1H),11.28(s,1H),11.86(s,1H).

(4)1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮(化合物4)

取一500mL的單口瓶，加入化合物3(15g，90mmol)，用水(150mL)溶解，加入氨水(10mL)，攪拌，加入雷尼鎳(催化量)，升溫至100℃，回流5h。待反應(yīng)完畢，在濾紙上墊上一層硅藻土，減壓過濾，將濾餅取出，用水和甲醇的混合液攪拌10min，再次過濾，旋干，得綠色固體產(chǎn)物8.25g，制備化合物3和4的兩步產(chǎn)率為54％。

化合物4的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.43(s,1H),7.03(s,1H),7.82(s,1H),11.84(s,1H).

(5)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物5)

取一250mL的單口瓶，加入化合物4(10g，74.5mmol)和三氯氧磷(100mL)，升溫至100℃，回流反應(yīng)5h。冷卻，旋干，置于0℃的低溫反應(yīng)器中，加入冰塊淬滅，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，過柱(PE：EA＝2:1)，得白色固體產(chǎn)物7.5g，產(chǎn)率為65.7％。

化合物5的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):σ6.61(t,J＝3Hz,1H),7.70(t,J＝3Hz,1H),8.59(s,1H).

(6)4-氯-5-碘7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物6)

取一250mL的兩口瓶，加入化合物5(5g，33mmol)，氬氣保護(hù)，加入無水DMF，緩慢加入NIS(8.1g，36mmol，1.1當(dāng)量)的無水DMF溶液，常溫?cái)嚢?h。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，加入EA(100mL)，收集有機(jī)相，飽和食鹽水洗，萃取，無水硫酸鈉干燥，旋干，過柱(PE：EA＝4:1)，得白色固體產(chǎn)物7.4g，產(chǎn)率為82％。

化合物6的表征數(shù)據(jù)：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):σ12.94(s,1H),8.59(s,1H),7.93(s,1H).

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201510509618.5 取代喹諾酮類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體及其藥用組合物和應(yīng)用

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201610580713.9 6-甲基7位脫氮嘌呤核苷類化合物及其用途【公開】/6-甲基7位脫氮嘌呤核苷類化合物及其用途【授權(quán)】