背景及概述

三氟苯嘧啶是一種新型介離子類或兩性離子類殺蟲(chóng)劑，與多數(shù)激活煙堿乙酰膽堿受體來(lái)作用的農(nóng)藥不同，它是同類型中唯一一種通過(guò)抑制該受體發(fā)揮作用的化合物。它與組內(nèi)（包括新煙堿類殺蟲(chóng)劑在內(nèi)）及組外的其他殺蟲(chóng)劑無(wú)交互抗性，對(duì)傳粉昆蟲(chóng)無(wú)不利影響，環(huán)境友好，市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力大。文獻(xiàn)報(bào)道了多種合成三氟苯嘧啶的途徑，但都難以繞開(kāi)關(guān)鍵中間體2-甲氧基-5-醛基嘧啶。本文簡(jiǎn)述其制備工藝。2-甲氧基嘧啶-5-甲醛英文名稱：2-Methoxypyrimidine-5-carbaldehyde，CAS號(hào)：90905-32-1，分子式：C6H6N2O2，分子量：138.124。

制備

2-甲氧基-5－醛基嘧啶常見(jiàn)的合成方法有 5 種，其中 4 種方法以 2-甲氧基-5－溴嘧啶為主要原料，與 N,N－二甲基甲酰胺（DMF）、氯甲酸乙酯或甲酸乙酯等反應(yīng)；另 1 種方法以醋酸甲脒、Vinamidinium鹽為原料，反應(yīng)條件苛刻。通過(guò)分析文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，以上幾種方法合成2-甲氧基-5－醛基嘧啶的收率最高僅 59%。另外，Vinamidini-um 鹽為原料，存在強(qiáng)腐蝕性試劑三氯氧磷的使用問(wèn)題，原子經(jīng)濟(jì)性差；2-甲氧基-5－溴嘧啶為原料，在工業(yè)放大過(guò)程中，需考慮易燃原料丁基鋰的安全使用、超低溫的實(shí)現(xiàn)與控制等問(wèn)題。針對(duì)以上問(wèn)題，本課題提出以2-甲氧基-5－溴嘧啶為原料，使用微通道反應(yīng)器來(lái)實(shí)現(xiàn) 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的連續(xù)化合成，反應(yīng)方程式如式（1）所示。與傳統(tǒng)反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器內(nèi)部結(jié)構(gòu)尺寸達(dá)微米級(jí)，比表面積是其 20 倍以上。極高的比表面積和富有規(guī)律的層流特征，使得微通道反應(yīng)器具備高傳質(zhì)、傳熱效果，可實(shí)現(xiàn)對(duì)熱量、濃度分布和各物料停留時(shí)間分別精確控制的優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，隨著微化工技術(shù)的不斷發(fā)展，微通道反應(yīng)器被越來(lái)越多地應(yīng)用于選擇性低、溫度精確度高、放熱劇烈、產(chǎn)物不穩(wěn)定、危險(xiǎn)程度高等有機(jī)合成中。本實(shí)驗(yàn)考察了正丁基鋰用量、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響以及淬滅劑用量和淬滅時(shí)間對(duì)產(chǎn)物的影響。

圖1 2-甲氧基-5-醛基嘧啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)原料與儀器：

正丁基鋰、2.5 mol/L 正己烷溶液、正己烷（w=98%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；2-甲氧基-5-溴嘧啶（w=97%）、甲酸乙酯（w=98%）、四氫呋喃（w=99%）、3 鹽酸（w=26%~38%）、氯化銨（w=99.5%），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

GC7890A 氣相色譜儀，安捷倫科技公司；微通道反應(yīng)器，主反應(yīng)芯片為容積 8 mL 的多級(jí)心型串聯(lián)芯片；SPH1020 柱塞泵，上海三為科學(xué)儀器有限公司。

實(shí)驗(yàn)操作：

微反應(yīng)器主要分為原料預(yù)冷段、混合段、反應(yīng)段，共由 7~10 塊玻璃芯片組成。其中：5- 溴嘧啶、正丁基鋰、甲酸乙酯進(jìn)料口分別配置了預(yù)冷段，采用 U 型構(gòu)造芯片；混合段采用簡(jiǎn)單 Y 型芯片；反應(yīng)段分為前后兩段，采用單塊 8mL 的多級(jí)心型構(gòu)造串聯(lián)芯片，芯片共 5 塊，依據(jù)實(shí)際需要可自由調(diào)節(jié)數(shù)量。

反應(yīng)前，調(diào)節(jié)好制冷系統(tǒng)溫度（-100~0 ℃），降至要求溫度并穩(wěn)定后，設(shè)置好進(jìn)料流速。將配制好的0.3 mol/L 的 2-甲氧基-5－溴嘧啶四氫呋喃溶液和 2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液由兩臺(tái)柱塞泵分別泵入各自預(yù)冷段，在混合段充分混合后，進(jìn)入前反應(yīng)段發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)前反應(yīng)段進(jìn)出口溫度。充分反應(yīng)后，與已經(jīng)預(yù)冷好的 1.25 mol/L 甲酸乙酯四氫呋喃溶液同時(shí)進(jìn)入第二混合段，充分混合后進(jìn)入后反應(yīng)段，監(jiān)測(cè)反應(yīng)出口溫度，反應(yīng)結(jié)束混合液立即進(jìn)入低溫淬滅接收瓶。淬滅后的反應(yīng)液經(jīng)減壓脫除溶劑后，加入一定量的乙酸乙酯、水，洗滌后分層，將有機(jī)相減壓蒸干，即得 2-甲氧基-5－醛基嘧啶粗品，分析含量并計(jì)算收率。精制得到白色固體。

結(jié)果與討論

正丁基鋰用量對(duì)反應(yīng)的影響

2-甲氧基-5－溴嘧啶合成 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的關(guān)鍵在于使用正丁基鋰進(jìn)行拔溴，形成鹵鋰交換的中間體，正丁基鋰量不足，容易造成反應(yīng)不徹底，但也并非越多越好。在 -100 ℃下，溴鋰交換停留時(shí)間為 60 s，第二段停留時(shí)間在 40 s 以上，以 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.06，分別考察了 n（正丁基鋰）∶n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）為 1∶1，1.03∶1.00，1.06∶1.00，1.10∶1.00 和1.20∶1.00 對(duì)反應(yīng)的影響。正丁基鋰和 2-甲氧基-5－溴嘧啶的物質(zhì)的量比為 1∶1 時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率只有 97.6%，當(dāng)二者物質(zhì)的量比大于等于 1.03 后，原料轉(zhuǎn)化率均在98.5%以上。另外，從收率曲線可以看出：當(dāng)二者物質(zhì)的量比小于 1.06 時(shí)，隨著正丁基鋰量的加大，收率逐漸提高；當(dāng)二者物質(zhì)的量比大于 1.06 后，隨著正丁基鋰量的加大，收率卻開(kāi)始下降。分析認(rèn)為：正丁基鋰量不足，會(huì)造成部分 2-甲氧基-5－溴嘧啶拔溴不徹底，造成轉(zhuǎn)化率偏低以及最終的收率偏低；正丁基鋰量過(guò)高，形成的活性中間體進(jìn)一步和丁基鋰反應(yīng)，會(huì)形成含丁基的副產(chǎn)物，另外容易造成丁基鋰拔氫形成聯(lián)嘧啶。又因物質(zhì)的量比為 1.03 和 1.06 時(shí)二者收率相差不大，所以選擇 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）=1.00∶1.03 作為反應(yīng)配比。

結(jié)論

以微反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了 2-甲氧基-5－醛基嘧啶的連續(xù)化合成，通過(guò)優(yōu)化表明：0.3 mol/L 的 2-甲氧基-5－溴嘧啶四氫呋喃溶液，2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液，1.25 mol/L甲酸乙酯四氫呋喃溶液按 n（2-甲氧基-5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06 的物質(zhì)的量比進(jìn)料，溴鋰交換停留時(shí)間為 50 s，第二段停留時(shí)間為40.8 s，反應(yīng)溫度為 -62 ℃較佳，收率可達(dá) 61.5%；使用 4 倍 2-甲氧基-5－醛基嘧啶體積的飽和氯化銨溶液作淬滅劑，淬滅時(shí)間為 10 min ，該條件下淬滅基本不會(huì)造成收率損失。相比于傳統(tǒng)間歇反應(yīng)，連續(xù)化反應(yīng)極大地降低了使用正丁基鋰過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)程度，在收率提高的基礎(chǔ)上既提高了反應(yīng)溫度又縮短了反應(yīng)時(shí)間。

參考文獻(xiàn)

[1] Duggan, Mark E Journal of medicinal chemistry, 2004 , vol. 47, # 20 p. 4829 - 4837