背景及概述[1][2]
枸櫞酸莫沙必利為大日本制藥株式會社開發(fā)的胃動力藥，于 1998 年 12 月首次在日本上市。國外商品名為 Gasmotin，臨床用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手術伴隨的一系列胃腸道癥狀的緩解。本品為新型胃動力藥，強效、選擇性 5-HT4 受體激動劑。
莫沙比利的化學結構與西沙必利相似，兩者同為苯酰胺衍生物。這兩種藥物的胃動力作用機制也有相似之處，均通過激動腸肌層神經叢的 5- HT4 受體，使神經末梢的乙酰膽堿釋放增加，從而促進胃排空。與西沙必利不同的是，本品選擇性作用于上消化道，對結腸運動無影響，可減少因結腸運動亢進導致的腹痛、排便次數(shù)增加、腹瀉和軟便等副作用，且由于其與多巴胺 D2 受體無親和力，可避免因拮抗多巴胺 D2 受體導致的錐體外系反應及催乳素分泌增多等副作用。另外，電生理研表明，本品無延長離體心室肌和蒲氏纖維動作電位時程的作用，故具有更好的安全性。
制備[1]
一種枸櫞酸莫沙必利的綠色環(huán)保合成方法，以2-氨甲基嗎啉作為原料，先與5-氯- 4-氨基-2-乙氧基苯甲酸經縮合反應得到中間體(C)，并利用醋酐對中間體(C)苯環(huán)上的氨基進行保護得到中間體(D)，中間體(D)再在無機堿存在下與對氟氯芐經烷基化反應制得中間體(E)，中間體(E)在檸檬酸水溶液中水解氨基保護基同時與檸檬酸成鹽得到枸櫞酸莫沙必利粗品，最后枸櫞酸莫沙必利粗品經乙醇精制得到枸櫞酸莫沙必利純品。具體合成路線如下：
包括如下步驟：
(1)中間體(C)的制備：向干燥反應瓶中投入2-氨甲基嗎啉、三乙胺、氯甲酸異丁醇和二氯甲烷，攪拌后冷卻至-10℃，緩慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此溫度攪拌反應，反應結束后用飽和鹽水洗滌反應瓶數(shù)次，并蒸去溶劑二氯甲烷至干，加入無水乙醇，升溫溶清，冷凍過濾結晶，烘干得到中間體(C)；
(2)中間體(D)的制備：中間體(C)、醋酐、冰醋酸于反應瓶中回流攪拌反應，反應結束后將反應液倒入冰水中，析出固體，經過濾后烘干，得到中間體(D)；
(3)中間體(E)的制備：中間體(D)、DMF、無水硫酸鉀和對氟氯芐于干燥反應瓶中，攪拌升溫至 120℃反應，反應結束后減壓回收DMF，再加入冰水攪拌，經抽濾后烘干，得到中間體(E)；
(4)枸櫞酸莫沙必利的制備：中間體(E)、水及檸檬酸于反應瓶中升溫至80℃攪拌反應，反應結束后冷卻至0-5 ℃，濾出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脫色，得到枸櫞酸莫沙必利。
藥理作用[2]
1. 選擇性 5-HT4 受體激動作用
本品增強電刺激引起的離體豚鼠回腸收縮，其作用可被高濃度的托烷司瓊(5-HT4 受體拮抗劑)所拮抗；在放射配體結合試驗中，本品強效抑制[3H] G R113808(選擇性 5-HT4 受體拮抗 劑)與豚鼠回腸和紋狀體 5-HT4 受體位點的結合。
本品抑制[ 3H] GR113808 與豚鼠紋狀體 5-HT4 受體位點結合的 IC50為 112.9nmol/ L，西沙必利為 23.0nmol/L。本品抑制[ 125 I] SB207710 與人和豚鼠胃腸肌 5-HT4 受體位點的結合。在體外大鼠腦突觸膜 受體競爭性結合試驗中，本品與多巴胺 D1、D2 受體，腎上腺素 α1、α2、β 受體，毒蕈堿 M 受體，GABAa 受體，5-HT1 和 5-HT2 受體均無親和力；與 5-HT3 受體及苯二氮 受體只有較弱的親和力；IC50分別為 1.38 和 7.73μmol/ L。甲氧氫普胺與多巴胺 D2 受體、5-HT1、5-HT2、5-HT3 受體和腎上腺素 α1 受體均有親合力，IC50分別為 0.39、4.47、0.06、0.57 和 0.12μmol/L；甲氧氯普胺與多巴胺 D2 受體、5-HT3 受體有較強的親和力，IC50分別為 0.48、0.88μmol/ L。體內試驗時口服本品 1 和 10mg/kg 對阿撲嗎啡 (0.3mg/kg，sc)誘發(fā)的狗嘔吐無作用。本品(1mg/ (kg·h)，iv)不拮抗多巴胺(1mg/kg，iv)對清醒狗胃 竇運動的抑制作用，而西沙必利(0 .5mg/kg，iv)和甲 氧氯普胺(1mg/kg，iv)對其有拮抗作用。
2. 胃動力的作用
單次經口給予小鼠 0 .3~3mg/kg，大鼠 0.03~3mg/kg 本品，能劑量相關性 地促進動物胃排空，作用與西沙必利相當，強于甲氧氯普胺。連續(xù) 7 天經口給予本品 1~10mg/kg 后，可對大鼠產生顯著胃排空作用。大鼠經口給予 0 .3mg/kg可顯著改善腹腔注射順鉑引起的胃排空遲緩，作用與西沙必利相當，強于甲氧氯普胺。阿托品(0 .1mg/kg，sc)可拮抗其胃排空作用，而六甲氯胺、普萘洛爾、利坦色林、美西麥角、納絡酮、美吡拉敏、吲哚美辛、酚芐明、育亨賓(1~3mg/kg)對本品的胃排空作用均無影響。清醒狗餐后靜脈注射枸櫞酸莫沙必利 0.2~1mg/kg 可顯著增強胃竇和十二指腸的運動活性，而對結腸無此作用；西沙比利在相同劑量下能同時增強從胃竇至結腸的全胃腸道運動活性。
藥代動力學[3]
本品主要從胃腸道吸收，分布以胃腸、肝腎局部藥物濃度最高，血漿次之，腦內幾乎沒有分布，血藥峰濃度為30.7 ng/ml，達峰時間0.8小時，t1/2為2小時，血漿蛋白結合率為99.0%。本品從尿和糞便排出。
臨床應用和適應癥[3]
主要用于功能性消化不良、胃-食管反流、胃輕癱、十二指腸-胃反流等。
用法用量[4]
片劑：5mg。分散片：5mg。口服溶液：10ml：5mg。顆粒劑：100g：1g(以無水枸櫞酸莫沙必利計)。膠囊劑：5mg。
開始每次5mg，3～4次/ 日，飯前15～30分鐘服用。一個療程4～12周，輕癥可減量 一半。體重在25～50kg的兒童，劑量為5mg，qid。體重 在25kg以下的嬰幼兒及兒童，一次0.2mg/kg，tid～qid。
不良反應[5]
(1) 心血管系統(tǒng)：可見心悸。此外，尚可出現(xiàn)心電圖的異常改變。
(2) 代謝/內分泌系統(tǒng)：可見血清甘油三酯升高。
(3) 精神神經系統(tǒng)：可見眩暈、頭暈、頭痛。
(4) 肝臟：可見肝功能障礙[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉移酶(γ-GTP)等升高]、黃疸。
(5) 消化系統(tǒng)：可見口干、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、軟便。
(6) 血液：用藥后可見嗜酸性粒細胞增多。
(7) 過敏反應：可見水腫、皮疹、蕁麻疹。
注意事項[5]
①對本品過敏者禁用。
②胃腸道出血、穿孔、腸梗阻者禁用。
③兒童、青少年慎用。
④肝及腎功能不全者、有心力衰竭、傳導阻滯、室性心律失常、心肌缺血等心臟病史者、電解質紊亂者(尤其是低鉀血癥)慎用。
⑤服用一段時間(通常為2周)，消化道癥狀沒有改變時，應停止服用。
⑥妊娠期、哺乳期婦女避免使用本品。
⑦老年人用藥時需注意觀察，出現(xiàn)不良反應時應立即給予適當?shù)奶幚?如減量用藥)。
⑧本品不良反應輕微，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、口干、皮疹及倦怠、頭暈等。偶見嗜酸性粒細胞增多、甘油三酯、谷草轉氨酶(GOT)、谷丙轉氨酶(GPT)、堿性磷酸酶 (ALP)、γ–谷氨酰轉肽酶(γ–GT ) 等檢驗值升高。輕微不良反應不須處置，必要時對癥處理。
⑨治療過程中應作常規(guī)血生化檢查，有心血管病史者或聯(lián)用抗心律失常藥的患者應定期作心電圖檢查。
主要參考資料
[1] CN201710856324.9 一種枸櫞酸莫沙必利的綠色環(huán)保合成方法
[2] 枸櫞酸莫沙必利 ———新型胃動力藥
[3] 臨床用藥速查手冊
[4] 臨床處方藥物手冊
[5]江蘇省基本藥物增補藥物處方集