背景及概述

吲哚類化合物在自然界中廣泛存在，許多苯環(huán)上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚類化合物是一種重要的中間體，在合成醫(yī)藥~染料等方面有重要的應用。5-羥基吲哚和5-甲氧基吲哚類化合物具有多種生理活性，能參與機體內(nèi)的多種生理活動，如對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的5-羥基吲哚的含量的增加能引起神經(jīng)壓抑綜合癥；外源給入褪黑激素(melatonin)還可產(chǎn)生抗癲癇~鎮(zhèn)痛~鎮(zhèn)靜等作用；此外，經(jīng)臨床試驗表明此類化合物還具有降血壓作用，且沒有毒性。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇英文名稱：3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol，中文別名：5-羥基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚；CAS號：57477-39-1，分子式：C14H18N2O，分子量：230.306。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇即BRL-54443是一種對5-HT1E和5-HT1F血清素受體亞型起選擇性激動作用的藥物。其制備受到越來越多醫(yī)藥工作者的關(guān)注。

制備

5-取代吲哚類化合物的生理活性已受到人們的普遍關(guān)注。關(guān)于合成5-取代吲哚類化合物的方法不斷見諸報道。從古典的Fischer~Reissert等方法開始，人們一直在尋找反應條件溫和，有效，簡便的合成此類化合物的路線和方法。Fisher(費歇爾)方法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方法之一。該方法也被用于制取5-取代吲哚化合物。它以氧化鋁為催化劑，使醛的苯腙在苯溶劑中發(fā)生脫氨縮合反應，形成吲哚環(huán)。反應過程中經(jīng)歷了一個類似Claisen重排的歷程。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇的合成以3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚為起始物料[1]，合成反應式如下圖：

圖1 3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇的合成反應式

實驗操作：

3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸鈉-二氫吲哚一水化合物的合成

在500mL的錐形瓶中，加入水(80mL)和亞硫酸氫鈉(23.4g，0.225mol)，攪拌至亞硫酸氫鈉全部溶解。另取250mL錐形瓶，加入吲哚(11.7g，0.1mol)和乙醇(25mL)，振蕩，溶解，得到混合溶液。將此混合溶液加入攪拌的亞硫酸氫鈉水溶液中，反應液呈黃色，室溫下攪拌反應。反應過程中溶液中有黃綠色晶狀物生成，室溫下反應20h。反應畢，抽濾，得到銀灰色產(chǎn)物，用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌，空氣干燥后得到白色的3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸鈉-二氫吲哚一水化合物(19.8g，0.08337mol)，收率83.4%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-N-乙酰基-2-磺酸鈉吲哚林的合成

在250mL的三口燒瓶中加入2-磺酸鈉-二氫吲哚一水化合物(9.5g，0.04mol)與乙酸酐60mL，攪拌升溫至70℃，反應2h。升溫至90℃，反應0.5h。反應畢，冷卻至室溫，抽濾，得到白色粉末狀物質(zhì)。用乙酸乙酯(50mL×3)洗滌，將此物質(zhì)置于恒溫干燥箱中110℃干燥。烘干得產(chǎn)品8.8g，收率81.3%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-溴吲哚的合成

在裝有攪拌的250mL圓底燒瓶中，加入6.9g(0.0255mol)N-乙?；?2-磺酸鈉-二氫吲哚半水合物和40mL水，制冷機控制溫度在0~5℃，滴加溴素4.2g(0.026mol)，滴加完畢，反應1h。反應畢，取出，置于室溫下攪拌反應1h。反應畢，加入30mL水，1.4g亞硫酸氫鈉，除去未反應完的溴素，然后加入4.2g氫氧化鈉，120℃回流反應20h。冷卻至10℃，過濾，得到褐色粉末狀物質(zhì)。用環(huán)己烷進行重結(jié)晶，得到類白色晶狀物3.6g，收率72.0%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羥基吲哚的合成

配制100mL10%的KOH溶液，待用。取250m三口瓶加入5-溴吲哚4g(0.02mol)，配置好的10%KOH溶液90mL，相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基氯化銨2g，攪拌，120℃回流反應。反應20h后，冷卻，加入200mL水，振蕩，真空抽濾，濾餅用去離子水洗滌。取出濾餅，用甲醇重結(jié)晶，得到5-羥基吲哚2.16g，產(chǎn)率81.2%。重結(jié)晶產(chǎn)物用反相硅膠進行過柱，得到高純度3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羥基吲哚。

結(jié)果與討論

乙酸酐與3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸鈉-二氫吲哚一水合物的摩爾配比對反應產(chǎn)物產(chǎn)率的影響

將3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸鈉-二氫吲哚一水合物加入醋酸酐在70℃反應2h；在90℃反應0.5h。乙酸酐與2-磺酸鈉-二氫吲哚一水合物的摩爾比對反應產(chǎn)物的產(chǎn)率的影響很大，改變反應物摩爾比，得到產(chǎn)率不同，當乙酸酐與2-磺酸鈉-二氫吲哚一水合物的摩爾比為20∶1時，產(chǎn)物收率最高。在反應過程中，隨著反應的進行，反應液越來越粘稠，從而攪拌不夠充分，產(chǎn)率偏低。加大乙酸酐的量，降低反應液的粘稠帶來的影響，提高了反應收率?？紤]到醋酸酐的市場價格比較高，繼續(xù)增加醋酸酐的用量對產(chǎn)率的影響不大，摩爾比確定為20∶1。

不同pH對5-溴吲哚產(chǎn)率的影響

制冷機設(shè)定溫度為5℃，加入水，以1∶1.1摩爾比分別加入N-乙?；?2-磺酸鈉吲哚與溴素，后處理中加入亞硫酸氫鈉除掉剩余的溴素，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，不同pH影響5-溴吲哚的產(chǎn)率，當反應液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH=11時，所得到5-溴吲哚的產(chǎn)率最高，收率為85%。當pH<11時，堿性太弱而無法將保護基團脫掉，從而使5-溴吲哚的產(chǎn)率降低。當pH高于11時，堿性太強而使得5-溴吲哚水解，得到5-羥吲哚。

不同相轉(zhuǎn)移催化劑的效果

不同的相轉(zhuǎn)移催化劑，其催化效率不同。以上幾種相轉(zhuǎn)移催化劑，其中十二烷基硫酸鈉催化效率最高。所得到產(chǎn)物的收率達到81.2%。由于十二烷基硫酸鈉在抽濾過程中會使得整個溶液冒泡，后處理過程中存在抽濾難等問題。因此，在工業(yè)生產(chǎn)中，選用四甲基氯化銨作為此步驟的相轉(zhuǎn)移催化劑最為合適。

結(jié)論

文章采用磺酸基保護吲哚活潑3位，溴代吲哚5位的方法，產(chǎn)物5-溴吲哚的得率高，反應條件溫和。通過引入相轉(zhuǎn)移催化劑可以提高5-溴吲哚的水解效率，產(chǎn)物3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羥基吲哚的得率高。文章3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羥基吲哚合成新方法具有工業(yè)化應用開發(fā)前景。

參考文獻

[1] US 6358972 B1