背景及概述^[1-3]

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸是一種有機(jī)中間體，可由S-甲基硫脲硫酸鹽為原料制備得到。有文獻(xiàn)報道其可用于制備磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制劑和ALK激酶抑制劑。

制備^[1]

將 S-甲基硫脲硫酸鹽 (30.0 g) 溶解在粘氯酸 (18.3 g) 在水 (430 mL) 中的溫?zé)崛芤褐?，然后冷卻至 18°C。 在1.5小時內(nèi)加入三乙胺(33.0克)，同時進(jìn)行機(jī)械攪拌。 第二天向溶液中加入少許濃鹽酸，過濾除去生成的焦油。 將溶液進(jìn)一步酸化至pH = 4，得到固體產(chǎn)物(8.5g，38％)，5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸，產(chǎn)率(8.5g，38％)。 熔點：167-169°C。

應(yīng)用^[2-3]

報道一、

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制劑。

磷脂酰肌醇5-磷酸(PI5P)作為PI的一種特定種類與腫瘤抑制因子ING2和致癌基因AKT的調(diào)控有關(guān)。磷脂酰肌醇5-磷酸4-激酶(PI5P4K)家族(α、β、γ同種型)促使PI5P轉(zhuǎn)化為PI4,5P2。因此，這些酶代表細(xì)胞能夠調(diào)控內(nèi)源性PI5P水平所借助的一種方式。已顯示具有PI5P4Kβ(PI5P4Kβ-/-)缺陷的小鼠在骨骼肌中表現(xiàn)出增強(qiáng)的胰島素敏感性和AKT的活化。

因此認(rèn)為，對PIP5KII-β活性和/或表達(dá)的藥理學(xué)調(diào)節(jié)在細(xì)胞分化、增殖和/或運(yùn)動受損的病理性疾患(如癌癥或炎癥)中以及在代謝病癥中成為適宜的治療性干預(yù)點。

報道二、

5-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-羧酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的新噻吩并嘧啶衍生物，該類化合物是一種ALK激酶抑制劑。

ALK激酶(或間變性淋巴瘤激酶)是酪氨酸激酶受體，其屬于胰島素受體亞家族。ALK主要在新生兒的腦中表達(dá)，這暗示了ALK在腦發(fā)展中的可能作用。

最初ALK以大細(xì)胞間變性淋巴瘤中構(gòu)成性活化的致癌融合蛋白的形式被鑒定。已經(jīng)具體證明的是，突變的蛋白核磷酸蛋白(NMP)/ALK具有負(fù)責(zé)其致癌活性的活性酪氨酸激酶域(Falini,B.et al.,Blood,1999,94,3509-3515；Morris,S.W.et al.,Brit.J.Haematol,2001,113,275-295；Duyster et al.；Kutok&Aster)。最近，已在其它類型的人類癌癥中鑒定了類似形式的融合蛋白：DLBCL彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤、IMT炎性肌纖維成細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。NSCLC癌癥是人類當(dāng)中常見且致命的。此外，已在神經(jīng)成纖維細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)ALK基因擴(kuò)增以及活性突變。在健康成人中，ALK表達(dá)是低的且仍局限于神經(jīng)元組織。因此，ALK是許多類型癌癥中的治療靶標(biāo)(Cheng and Ott,Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2010,10,236-249)。

參考文獻(xiàn)

[1] Synthetic Communications, 32(1), 153-157; 2002

[2] [中國發(fā)明] CN201880089930.5 作為磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制劑的色烯并吡啶衍生物

[3] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201710950612.0 新噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法及其治療用途