背景及概述^[1]

[5-[2,4-二((3S)-3-甲基嗎啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇(AZD8055)是一種有機中間體，可由5?乙?；?2?羥基苯甲酸甲酯為原料通過六步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

5?乙?；?2?甲氧基苯甲酸甲酯(7)

在室溫，在氮氣氛圍中，將5?乙?；?2?羥基苯甲酸甲酯(95.3g，490.6 mmol)加入到DMF(381ml)和碳酸鉀(82.2g，588.8 mmol)中。向得到的懸浮液中加入甲基碘(90.5g，637.8 mmol)，同時保持良好的攪拌。在室溫攪拌30分鐘之后，通過GC分析該粗品反應(yīng)混合物，表明反應(yīng)完成。加入水(380mL)，而后進一步加入水(380mL)，濾出得到的白色固體，得到82.5g目標水潤濕的產(chǎn)物(7)。

NMR 譜∶ 1H NMR(400.132  MHz, CDCl3)δ 2.60(3H, s), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s),  7.03?7.05(1H, d), 8.10?8.13(1H, dd), 8.40(1H, d)。

M.pt. 93?94℃。

5?[(2E)?3?( 二甲基氨基 ) 丙 ?2? 烯?；?]?2? 甲氧基苯甲酸甲酯 (8)

在氮氣氛圍下，將5?乙?；?2?甲氧基苯甲酸甲酯(11.98 g，48.0 mmol)加入到N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛(44.6 g，374.5 mmol)中。將得到的溶液在95℃加熱60分鐘。然后通過常壓蒸餾除去甲醇(10ml)，并進一步加入N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛(8.90 g，74.9 mmol)。將得到的溶液在95℃進一步加熱270分鐘。然后將該反應(yīng)冷卻至50℃，并加入乙酸乙酯(35mL)。通過常壓蒸餾從該反應(yīng)中除去溶劑(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(35mL)。通過常壓蒸餾進一步從該反應(yīng)中除去溶劑(35mL)，并加入新的乙酸乙酯(50mL)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，由此結(jié)晶出顆粒狀的易流動的固體目標產(chǎn)物。過濾分離該固體，用新的乙酸乙酯(2 x 30ml)洗滌兩次，干燥至恒重，得到11.39g的目標5?[(2E)?3?(二甲基氨基)丙?2?烯?；鵠?2?甲氧基苯甲酸甲酯(8)。

NMR 譜∶ 1H NMR(400.132  MHz, DMSO?d6)δ 2.93(3H, 寬峰 s), 3.15(3H, 寬 s), 3.81(3H,  s), 3.89(3H, s), 5.79?5.84(1H, d), 7.15?7.22(1H, d), 7.67?7.75(1H, d),  8.07?8.12(1H, dd), 8.17(1H, d)。

M.pt. 112?114℃。

5?(2,4? 二氧代 ?1,2,3,4? 四氫吡啶并 [2,3?d] 嘧啶 ?7? 基 )?2? 甲氧基苯甲酸甲酯 (9)

將6?氨基尿嘧啶(14.32g，112.7 mmol)加入到冰醋酸(112.5ml)和水(75ml)中，并將該混合物加熱到99℃。然后用180分鐘加入5?[(2E)?3?(二甲基氨基)丙?2?烯?；鵠?2?甲氧基苯甲酸甲酯(15g，56.3 mmol)的DMSO(75 mL)溶液。在99℃進一步攪拌該反應(yīng)90分鐘，并冷卻至60℃。然后加入水(75mL)，并在60℃進一步保持該反應(yīng)60分鐘，而后過濾，得到米色固體。用新的水(75mL)洗滌該固體，進行明顯地干燥，由此得到19.6g水潤濕的固體(9)。

NMR 譜∶ 1H NMR(400.132  MHz, DMSO?d6)δ 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 7.31?7.34(1H, d),  7.79?7.82(1H, d), 8.26?8.29(1H, d), 8.31?8.35(1H, dd), 8.48(1H, d), 11.41(1H, 寬峰 s), 11.67(1H,  寬峰 s)。

M.pt. 301?303℃。

5?(2,4? 二氯吡啶并 [2,3?d] 嘧啶 ?7? 基 )?2? 甲氧基苯甲酸甲酯 (10)

將5?(2,4?二氧代?1,2,3,4?四氫吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?基)?2?甲氧基苯甲酸甲酯(0.5g，1.5 mmol)與DIPEA(0.426g，3.29 mmol)和甲苯(2.5 mL)一起攪拌。然后加入三氯氧磷(1.15g，7.5 mmol)，并將該混合物加熱到80℃。180分鐘之后，HPLC分析顯示該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)冷卻至室溫，通過真空蒸餾除去所有的揮發(fā)性組分，得到1.43g油，對其進行NMR分析，含有31%重量的目標化合物(10)。

NMR 譜∶ 1H NMR(400.132  MHz, CDCl3)δ 3.95(3H, s), 4.03(3H, s), 7.15?7.19(1H, d),  8.14?8.18(1H, d), 8.55?8.59(1H, dd), 8.58?8.61(1H, d), 8.75(1H, d)。

5?{2,4? 二 [(3S)?3? 甲基嗎啉 ?4? 基 ] 吡啶并 [2,3?d] 嘧啶 ?7? 基 }?2? 甲氧基苯甲酸甲酯 (11)

在室溫，將5?(2,4?二氯吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?基)?2?甲氧基苯甲酸甲酯(0.37g，0.315 mmol)加入到苯甲醚(1.85mL)、(3S)?3?甲基嗎啉(0.095g，0.945 mmol)和催化數(shù)量的冰醋酸中。然后將該反應(yīng)加熱到130℃。270分鐘之后，HPLC分析顯示目標反應(yīng)完成。將該反應(yīng)冷卻至室溫，加入飽和檸檬酸水溶液(3mL)，而后加入乙酸乙酯(7.5ml)。分離兩個層，將另外的飽和檸檬酸水溶液(4mL)加入到上部的乙酸乙酯層中。然后用新的乙酸乙酯(7.4mL)洗滌合并的檸檬酸水溶液。分離不需要的上部(乙酸乙酯)相，用氫氧化鈉水溶液(0.25mL，3.15 mmol)處理下部的水相。用新的乙酸乙酯(2 x 7.5mL)將得到的溶液提取兩次，合并有機層，并用無水硫酸鎂(3g)干燥。然后通過真空蒸餾除去乙酸乙酯，得到0.19g黃色油，對其進行NMR分析，含有71%重量的目標化合物(11)。

NMR譜∶1H NMR(400.132  MHz, DMSO?d6)δ 1.23 ? 1.28(3H, d), 1.35 ?1.40(3H, d),  3.17?3.27(1H, m), 3.40?3.50(1H, m), 3.55 ? 3.99(9H, m), 3.87(3H, s), 3.93(3H,  s), 4.38 ? 4.47(2H, m), 4.74 ? 4.81(1H, m), 7.28 ? 7.35(1H, d), 7.61?7.66(1H,  d), 8.15?8.19(1H, d), 8.32 ? 8.36(1H, dd), 8.56(1H, d)。

M.pt. 97?101℃。

(5?{2,4?二[(3S)?3?甲基嗎啉?4?基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?基}?2?甲氧基苯基)甲醇(6)

在0℃，在氮氣氛圍中，將氫化鋁鋰(2M溶液，在THF中，1.01mL，2.01 mmol)加入到5?{2,4?二[(3S)?3?甲基嗎啉?4?基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?基}?2?甲氧基苯甲酸甲酯(1.47g，2.68 mmol)的THF(19.8 mL)溶液中。60分鐘之后，進一步加入氫化鋁鋰(2M溶液，在THF中，0.67mL，1.34 mmol)，并在室溫攪拌該溶液900分鐘。通過加入水(11.76mL)來猝滅得到的溶液，并用乙酸乙酯(22mL)提取。蒸發(fā)乙酸乙酯，獲得1.2g的(5?{2,4?二[(3S)?3?甲基嗎啉?4?基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7?基}?2?甲氧基苯基)甲醇(6)黃色固體。

NMR譜∶1H NMR(400.132  MHz, DMSO?d6)δ 1.23 ? 1.28(3H, d), 1.35 ?1.40(3H, d),  3.14?3.27(1H, m), 3.40?3.50(1H, m), 3.55 ? 3.79(6H, m), 3.87(3H,  s)3.84?3.97(3H, m), 4.38 ? 4.47(2H, m), 4.58(2H, s), 4.74 ? 4.81(1H, m),  5.19(1H, 寬峰 s), 7.08 ? 7.13(1H, d), 7.56?7.63(1H, d), 8.05?8.09(1H, dd),  8.12 ? 8.16(1H, d), 8.32(1H, d)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200980130329.7 含甲基嗎啉取代的吡啶并[2，3-D]嘧啶的組合物和方法【公開】/吡啶并嘧啶化合物及其制備方法【授權(quán)】