背景及概述
嘧啶是一類非常重要的雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年來，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)，因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是雜環(huán)化合物研究中的一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域。嘧啶衍生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑并應(yīng)用于治療癌癥。4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈，中文別名：2-甲硫基-4-氯-5-氰基嘧啶，英文名稱： 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile，CAS號(hào)：33089-15-5，分子式：C6H4ClN3S，分子量：185.634，密度：1.459 g/cm3，沸點(diǎn)：340.747ºC at 760 mmHg，是一種有機(jī)中間體。有文獻(xiàn)報(bào)道4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可用于制備甾體類抗雄激素化合物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明該類化合物具有良好的抗前列腺癌活性。
制備
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈可由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯水解，再經(jīng)氰化反應(yīng)制備得到。關(guān)于4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈合成的報(bào)道較少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素為原料，經(jīng)環(huán)合、取代、水解四步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物，此路線操作簡(jiǎn)單，但反應(yīng)收率較低。本研究經(jīng)過多次試驗(yàn)，對(duì)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈的合成路線進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，提高了反應(yīng)收率，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)[1]。反應(yīng)式見下圖：
圖1 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-腈制備反應(yīng)式圖
步驟一、
向干凈的20L反應(yīng)瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，攪拌均勻后。取固體氫氧化鈉1.8kg，加入體系中攪拌30min.，至完全溶解。冰浴降溫至25度以下，加入S-甲基異硫脲硫酸鹽3.2kg，基本不放熱，呈白色渾濁液。加畢，攪拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放熱，保溫30℃以下，后面基本不放熱，可加快滴加速度。滴完，升溫至65-70℃反應(yīng)1.5h。反應(yīng)液趁熱緩慢倒入10kg冰水中，攪拌20min。處理液離心機(jī)離心，得濕品4.6kg。70-75℃鼓風(fēng)干燥，至恒重。得類白色固體3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。
向干凈的20L反應(yīng)瓶中，加入上述類白色固體3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈渾濁液。室溫滴加氯化亞砜1200g，滴加前1/2放熱，后面基本不放熱，可加快滴。滴完，30℃下攪拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反應(yīng)液中。開啟加熱，緩慢加熱至60℃左右，大量氣體生成，保溫55-60℃攪拌30min.。加熱至65℃左右，反應(yīng)液由渾濁逐漸變?yōu)辄S色澄清液。反應(yīng)1h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完。反應(yīng)液降至室溫，分批緩慢倒入5kg冰水中，會(huì)放熱，不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8，分液，收集有機(jī)相；依次用2L水，2L飽和氯化鈉溶液洗滌。100g活性炭室溫脫色30min.，過濾。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干，再加2L石油醚，15-20℃攪拌1h，析出固體。抽濾，濾餅用600ml石油醚淋洗。紅外燈烘干，得白色固體即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。
步驟二、
將2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml無水乙醇中，加入NaOH固體0.68g，水10ml，升溫至 回流。1h后TLC顯示反應(yīng)完全。旋干乙醇，用6N HCl調(diào)PH至3，有大量固體析出。抽濾可得白色晶體1.69g，收率91.8％。
步驟三、
在500 mL茄形瓶中加入化合物(3)35.48 g，四氫呋喃80 mL和水30 mL，攪拌下慢慢加入 LiOH 10.9g，加完后室溫?cái)嚢?h.倒入冰水中,用乙酸乙酯(100 mL×2)提雜，水層用稀鹽酸調(diào)pH=2,析出白色固體,減壓過濾得產(chǎn)品 27.2 g，收率89.1 %。
參考文獻(xiàn)
[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201910137484.7 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法