背景及概述^[1]

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-D]嘧啶是一種有機(jī)中間體，可由1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽和尿素通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

7-芐基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制備

將1-芐基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(1)(40.0g,134.33mmol)，尿素(17.09g,282.01mmol)加入500mL三頸瓶中，加入250mL無(wú)水甲醇，攪拌溶解，降溫至0℃，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(228.0mL,1.0mol/L)，滴加完畢，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流反應(yīng)20小時(shí)左右，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)檢測(cè)原料1反應(yīng)完全，停止加熱，冷卻至室溫，析出大量白色固體，降溫至0℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，抽濾，濾餅用50mL甲醇洗滌，得白色固體。將該白色固體溶于400mL水中，用1mol/L鹽酸調(diào)至中性，析出大量固體，抽濾，干燥，得白色固體27.68g，收率80.1％。不經(jīng)純化，直接投下一步。

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶的制備

將200mL三氯氧磷加入500mL三頸瓶中，降溫至0℃，緩慢加入化合物2(27.68g,107.58mmol)，加畢，反應(yīng)液呈粉色渾濁。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱回流反應(yīng)6～8小時(shí)，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)檢測(cè)原料2反應(yīng)完全，停止加熱，稍冷，減壓蒸除三氯氧磷，殘留物緩慢倒入400g碎冰中，用5mol/L NaOH溶液調(diào)pH 8～9，析出固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得類(lèi)白色固體29.0g，收率91.6％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.34-7.29(5H,m,ArH),3.75(2H,s,CH2),3.67(2H,s,CH2),2.85(4H,m,2×CH2).

應(yīng)用^[1]

7-芐基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-D]嘧啶可用于制備化合物4-(3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-嗎啉基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-甲?；?-4-氟芐基)酞嗪-1(2H)-酮，該化合物是一種PARP抑制劑。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的一個(gè)多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，目前該家族已被發(fā)現(xiàn)的亞型共18個(gè)，其中PARP-1所占比例，涉及到對(duì)中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、心肌缺血、癌癥、炎癥和糖尿病等疾病的治療，在DNA損傷修復(fù)中起主導(dǎo)作用。PARP-1抑制劑是一類(lèi)通過(guò)調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)而發(fā)揮細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物，是21世紀(jì)初腫瘤治療研究領(lǐng)域中最激動(dòng)人心的成果之一。目前已經(jīng)有三個(gè)PARP抑制劑應(yīng)用于臨床，它們分別是2014年上市的奧拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的盧卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等腫瘤的治療。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201711263824.8 含有吡啶并嘧啶結(jié)構(gòu)的PARP和PI3K雙靶點(diǎn)抑制劑