背景及概述[1]
圖卡替尼是一種有效的選擇性口服HER2酪氨酸激酶抑制劑，HER2是一種在多種癌癥中過表達(dá)的生長因子受體，包括乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大約20％的乳腺癌中過度表達(dá)，對(duì)于晚期HER2陽性乳腺癌患者和那些因原發(fā)疾病發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，標(biāo)準(zhǔn)療法安全有效。圖卡替尼已被評(píng)估為單一藥物，并與其他HER2定向藥物聯(lián)合使用，這些定向藥物包括(曲妥珠單抗)和(曲妥珠單抗)。臨床1b期試驗(yàn)的結(jié)果顯示，圖卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗的聯(lián)合用藥通常具有良好的耐受性，并且在有和沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中表現(xiàn)出臨床活性。
制備[1]
在250mL燒瓶中，加入式VI所示化合物的鹽酸鹽(5g，34.4mmol，1.0當(dāng)量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.32g，34.4mmol，1.0當(dāng)量)，DMF(100mL)，三乙胺(5.2g，51.6mmol，1.5當(dāng)量)和氫氧化鉀(2.9g，51.6mmol，1.5當(dāng)量)。混合物室溫?cái)嚢?2～16h后，再根據(jù)起始原料的剩余量分別加入三乙胺(1.5當(dāng)量)和氫氧化鉀(1.5當(dāng)量)反應(yīng)直至HPLC分析顯示僅剩余小于1％的起始原料。反應(yīng)總時(shí)長小于18h。將反應(yīng)混合物倒入500g冰中并攪拌2h，形成黃色沉淀。過濾得到粗制淺黃色濾餅。然后將濾餅再結(jié)晶后得到純產(chǎn)物。真空干燥濾餅得到5.64g的式VIII所示的化合物(23mmol)。產(chǎn)率67％，純度98％。在現(xiàn)有技術(shù)中，需要64h才能合成式VIII所示的化合物，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，并且產(chǎn)率僅有30％。
式VIII所示的化合物的核磁數(shù)據(jù)為：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.29(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,dd,J＝3.1,8.7Hz),7.87(1H,d,J＝5.7Hz),7.22(1H,d,J＝8.9Hz),6.19(1H,dd,J＝2.3,5.6Hz),6.04(2H,brs),5.89(1H,d,J＝2.1Hz),2.28(3H,s)。ESI-MS(m/z):246[M+H]+。
在100mL燒瓶中，加入式VIII所示的化合物(3g，12.2mmol，1當(dāng)量)和式IX所示的化合物(2.2g，18.3mmol，1.5當(dāng)量)，30mL乙醇中加熱回流3h，反應(yīng)溫度為40～120℃，優(yōu)選為60℃。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)直至所有原料都被消耗。減壓濃縮反應(yīng)混合物，真空除去過量的式IX所示的化合物，得到粗品如式X所示的化合物，為黃色油狀物。純度99.6％。將上述粗品和吡啶(1.93g，2當(dāng)量)在30mL甲醇中冷卻至-10～40℃，優(yōu)選為0℃，并攪拌10min。加入羥胺-O-磺酸(2.07g，1.5當(dāng)量)，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾，然后用5mL甲醇洗滌濾餅，得到2.89g灰白色固體的式XI所示的化合物。通過控制縮合與環(huán)化的溫度，將產(chǎn)率提高至87.5％，純度達(dá)到98％。在現(xiàn)有技術(shù)中式XI所示的化合物的產(chǎn)率為49％。
在100mL燒瓶中，加入式XI所示的化合物(850mg，3.1mmol，1.0當(dāng)量)并溶于乙醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳(50mg)。使反應(yīng)混合物經(jīng)受40psi的氫氣，室溫氫化3h。并通過HPLC和LC-MS監(jiān)測。反應(yīng)完成后，將混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾餅用95％乙醇沖洗過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到0.528g黃色油狀物的式I所示的化合物。產(chǎn)率71％，純度為98％。此步驟中若反應(yīng)太久會(huì)有大量雜質(zhì)生成，產(chǎn)率僅為18％，純度僅為52％。若是在氫氣常壓下也會(huì)造成大量雜質(zhì)和反應(yīng)不完全，產(chǎn)率僅為32％，純度僅為62％。而在現(xiàn)有技術(shù)中式I所示的化合物的產(chǎn)率為5.7％。
在100mL燒瓶中，將式XII所示的化合物(1.0g，3.1mmol)和式I所示的化合物(816mg，3.4mmol)溶于6mL乙酸異丙酯中，加入乙酸(0.72mL，12.4mmol)，在室溫下攪拌18h后，加入己烷并繼續(xù)攪拌30min。過濾，得到粗產(chǎn)物如式XIV所示的化合物1.16g，為黃色固體，產(chǎn)率為73％。
在100mL燒瓶中，如式XIV所示的化合物的溶液將甲基硫脲(1.0g，1.9mmol)和氫氧化鈉(0.46g，11.4mmol)的10mL四氫呋喃溶液加入甲苯磺酰氯(0.74g，3.8mmol)。在室溫下攪拌5h后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將混合物用1M氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。將溶液干燥并減壓濃縮，得到黃色殘余物。將黃色殘余物進(jìn)行純化，用乙醚室溫?cái)嚢?h，分離出白色固體，得到圖卡替尼620.8mg，產(chǎn)率68％，純度98.7％，為白色固體。