背景及概述^[1-3]

2-甲硫基-4-嘧啶酮是一種有機中間體，可由甲酰乙酸異丙酯與硫甲基異硫脲反應(yīng)關(guān)環(huán)制備得到。有文獻報道其可用于制備帕博西林中間體。

制備^[1-3]

報道一、

依次取2-硫脲嘧啶800g，水6L加入10L反應(yīng)瓶中，攪拌。冰浴降溫，往反應(yīng)瓶中分批加入氫氧化鈉560g，維持溫度在40℃以下。加完，冰浴降溫至20℃以下，緩慢滴加硫酸二甲酯944g，滴加過程，控溫在15-25℃之間，滴完，保溫反應(yīng)4h。HPLC檢測，原料基本反應(yīng)完。反應(yīng)液用6mol/L稀鹽酸調(diào)pH至1-2，有白色固體析出。降至20℃左右，攪拌0.5h，抽濾，濾餅用大量水洗以去鹽，抽干，50℃鼓風(fēng)干燥。得白色固體粉末805g，液相98％以上，收率90.7％。

報道二、

2-甲硫基-4-嘧啶酮的制備：取硫脲嘧啶128g,碳酸二甲酯500g,碳酸鉀300g,四丁基溴化銨1g,升溫至120°反應(yīng)8h,反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓回收未反應(yīng)完的碳酸二甲酯，殘留物加入300毫升水，300毫升乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，濾液加入100毫升石油醚重結(jié)晶得白色粉末132g,收率93％。

報道三、

將1000g甲酰乙酸異丙酯(R為異丙基的式V化合物)用5L甲醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的甲醇2.5L溶液，25℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)pH至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體748g，收率：93％，即式II化合物。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制備4-氯-2-甲硫基嘧啶。4-氯-2-甲硫基嘧啶是一類重要的化學(xué)中間體，被廣泛地應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、生物等方面。例如可用于合成農(nóng)藥化學(xué)殺菌劑、除草劑，如丙酯草醚、雙草醚等；合成治療腫瘤藥物的極光激酶抑制劑、治療多種疾病的受體拮抗劑、如內(nèi)皮素受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑。

依次取2-甲硫基-4-嘧啶酮1220g，甲苯4.88L及DMF61g，加入10L反應(yīng)瓶中。冰浴降溫至10℃，滴加三氯氧磷908g，維持溫度在20℃以下。滴完，攪拌30min.。滴加氯化亞砜900g，維持溫度在20℃以下。滴完，攪拌30min.。反應(yīng)液加熱至75-80℃，反應(yīng)0.5h，點板，原料反應(yīng)完。降至室溫，將其緩慢倒入5L水中。淬滅反應(yīng)時，會有滯后放熱情況，應(yīng)注意降溫。處理液以乙酸乙酯萃取(1.5L*4)，合并有機相。有機相用飽和碳酸鈉調(diào)pH至弱堿，洗滌一次，再用飽和氯化鈉3L洗1次，無水硫酸鈉干燥。60-65℃減壓濃縮，得液體粗品，油泵精餾。得淡黃色至無色透明液體1180g，GC及HPLC均為99％以上，收率85.6％。

應(yīng)用二、

帕博西林，Palbociclib(PD0332991)，化學(xué)名為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并［2,3-d］嘧啶-7-酮，是美國輝瑞公司開發(fā)的細胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑，商品名Ibrance。2015年2月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了palbociclib與來曲唑(Letrozole)聯(lián)合用藥用于治療ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，使之成為首個FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑藥物并獲準(zhǔn)在美國上市。

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制備帕博西林關(guān)鍵中間體6-溴-2-甲基亞磺?；?8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制備方法，具體步驟如下：

步驟一，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制備：取2-甲硫基-4-嘧啶酮142g,溶于500毫升二氯甲烷中，加入NBS190g,回流反應(yīng)6h,反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，過濾，濾液水洗，有機相干燥，冰浴下重結(jié)晶得到淺黃色固體190g,收率87％；

步驟二，5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制備：取5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮110g,溶于400g吡啶中，體系升溫至80°，滴加三氯氧磷100g,滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)5h,反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，冰浴下，用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至8-9，500毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓回收溶劑，殘留物石油醚：乙酸乙酯=1:3重結(jié)晶得淡黃色固體粉末98g,收率83％。

步驟三，5-溴-4-環(huán)戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制備：取5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶238g，溶于300毫升THF,加入130g三乙胺，冰浴下，滴加90g環(huán)戊胺，30分鐘滴完，繼續(xù)反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入400g水，析出固體，干燥，得淺黃色固體255g,收率89％；

步驟四，8-環(huán)戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制備：取287g5-溴-4-環(huán)戊胺基-2-甲硫基嘧啶，加入800毫升Ｎ-甲基吡咯烷酮，通氮氣30min，加入200毫克醋酸鉛，氮氣鼓泡換氣30min，加入95g巴豆酸、220g三乙胺，氮氣鼓泡換氣30min，加熱到65°攪拌反應(yīng)，每隔２小時后補加200毫克醋酸鉛，共補加三次，再間隔２小時補加100毫克醋酸鈕，共反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)降溫至室濕，滴加乙酸酐200毫升，然后升溫至５０°反應(yīng)１小時，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，加入水１Ｌ，攬拌一小時，抽濾，濾餅用500毫升水洗滌，固體再用異丙醇:水＝１:１的混合溶劑800毫升打漿，抽濾，濾餅45°真空干燥得白色粉末固體236g，收率86％；

步驟五，6-溴-2-甲基亞磺酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制備：取8-環(huán)戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮275g,NBS400g,乙腈800毫升，水20g和冰醋酸5g,體系反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系加入水1L，攪拌析出固體，抽濾，水洗得白色固體，干燥，得白色固體321g,收率87％。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201910137490.24-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法

[2][中國發(fā)明]CN201710784782.6一種帕博西林關(guān)鍵中間體的制備方法

[3] [中國發(fā)明] CN201610127005.X 一種利匹韋林的工業(yè)化合成方法及中間體化合物