背景介紹
克羅恩?。–D）是一種慢性炎癥性腸?。↖BD），對(duì)患者的生活質(zhì)量具有重大影響，并且可以導(dǎo)致腸道損傷?？筎NF藥物是治療克羅恩病患者最廣泛的生物制劑。然而，在克羅恩病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，大約25%的患者會(huì)對(duì)抗TNF治療失應(yīng)答。在該種情況下，有兩種替代作用機(jī)制的生物療法可以治療克羅恩病，即烏司奴單抗和維得利珠單抗。
烏司奴單抗是一種可以結(jié)合IL-12/23p40亞基的全人源單抗，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（UNITI研究）中，烏司奴單抗可以更有效的誘導(dǎo)達(dá)到無(wú)激素緩解。維得利珠單抗是一種腸道選擇性的單克隆抗體，靶向參與白細(xì)胞滲出的α4β7整聯(lián)蛋白。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（即GEMINI試驗(yàn)）表明，與安慰劑相比，接受維多珠單抗治療的克羅恩病患者的臨床緩解率更高。
迄今為止，沒有針對(duì)兩種藥物的頭對(duì)頭試驗(yàn)，在Meta分析中顯示與維得利珠相比，烏司奴單抗在克羅恩病的臨床患者中具有更高的有效性。此外，在現(xiàn)有證據(jù)的簡(jiǎn)介比較中，也表明烏司奴單抗可能比維得利珠單抗更有效。
在本研究中，我們旨在比較烏司奴單抗和維得利珠單抗在抗TNF治療失敗的克羅恩病患者的短期和長(zhǎng)期療效。
療效評(píng)估
主要終點(diǎn)：第54周無(wú)激素臨床緩解（定義為CDAI <150，無(wú)需訴諸手術(shù)）；
次要終點(diǎn)：第14周和第24周評(píng)估無(wú)激素臨床緩解，生物學(xué)緩解（糞便鈣衛(wèi)蛋白<250 μ /g），深度緩解（無(wú)激素臨床緩解+生物學(xué)緩解）
結(jié)果分析
3.1 患者的基線特征
在原發(fā)性無(wú)應(yīng)答方面，接受烏司奴單抗和維得利珠單抗原發(fā)無(wú)應(yīng)答的比例分別為6.7%（15/224）和14.8%（13/88）（定義：第16周內(nèi)缺乏臨床應(yīng)答）（P = 0.034）。
3.2 無(wú)激素緩解
使用烏司奴單抗治療后，W14，W24和W54的無(wú)激素緩解率分別為58.6% (116/198), 64.4% (123/191), 和51.5% (106/206) ，而使用維得利珠單抗治療后的無(wú)激素緩解率分別為56.8% (46/81), 56.2% (41/73), 和 40.5% (34/84) 。經(jīng)參數(shù)調(diào)整后，在W54時(shí)烏司奴單抗可以更有效的實(shí)現(xiàn)無(wú)激素的臨床緩解（50.6％vs 40.6％，P = 0.047）（圖2）。
3.3 深度緩解
調(diào)整前，第14周時(shí)，烏司奴單抗和維得利珠的深度緩解比例分別達(dá)到21.8％（19/87）和4.4％（2/45）（無(wú)激素臨床緩解和糞便鈣衛(wèi)蛋白<100 μg/g的組合）（P = 0.01）（圖3）。調(diào)整后，第14周烏司奴單抗比維得利珠單抗更有效的實(shí)現(xiàn)臨床緩解（17.9％vs 5.7％，P = 0.047）（圖3）。第24周時(shí)，烏司奴單抗的深度緩解為29.2%（19/65）,而維得利珠單抗為（6/33）（P = 0.23）（圖3），調(diào)整后兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為26.6％和16.1％（P = 0.58）。
3.4 肛周病變
總體上，有56例患者伴有活動(dòng)性瘺管型肛周病變，在分別使用烏司奴單抗和維得利珠單抗后，在W14,W24,W54活動(dòng)性肛周病變的比率分別為19/ 36、15/30和7/21，9/14、2/8和3/7，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
3.5 長(zhǎng)期結(jié)局
對(duì)322名患者的平均隨訪時(shí)間為16.5±13.8個(gè)月，總體而言，烏司奴單抗和維得利珠單抗在隨訪期間分別有42.9％（96/224）和44.3％（39/88）的患者需要進(jìn)行治療升級(jí)。在未經(jīng)調(diào)整前，兩組治療升級(jí)的時(shí)間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR = 1.24 [0.80-1.93]，P = 0.32）。然而，經(jīng)過(guò)傾向匹配分析后，與維得利珠相比，烏司奴單抗治療的患者治療升級(jí)所需的時(shí)間更長(zhǎng)（HR = 1.35 [1.01-1.82]，P = 0.043）。
總體而言，在整個(gè)隨訪過(guò)程中，分別終止使用烏司奴單抗和維得利珠單抗的比例分別為（98/224）和63.6％（56/88）（P = 0.002）。在不進(jìn)行調(diào)整或調(diào)整的情況下，與接受維得利珠單抗輸注的患者相比，接受烏司奴單抗的患者終止治療的時(shí)間更長(zhǎng)。
3.6 W54周無(wú)激素緩解的預(yù)測(cè)因子
在多變量分析中，接受烏司奴單抗治療的患者在第14周無(wú)激素臨床緩解與第54周時(shí)無(wú)激素臨床緩解相關(guān)（OR = 4.82 [2.47-9.42]；P <0.001）。其中，復(fù)雜表型 （B2或B3）（OR = 2.35 [1.31 4.22]；P = 0.004）以及先前對(duì)TNF藥物的無(wú)應(yīng)答與接受UST治療W54周無(wú)激素臨床緩解降低有關(guān)。
作者沒有發(fā)現(xiàn)在用維多珠單抗治療的患者中無(wú)激素臨床緩解的任何重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。
經(jīng)過(guò)傾向匹配分析后，作者發(fā)現(xiàn)維得利珠單抗在35歲以上患者中的療效不如烏司奴單抗(OR = 0.41 [0.19-0.87])，包括累及上消化道 (L4) (OR = 0.05 [0.007-0.43])，非復(fù)雜表型(B1) (OR = 0.42 [0.18-0.96])，無(wú)腸切除術(shù)（OR = 0.49 [0.24-0.96]）等。
討論
（1）：在作者的隊(duì)列中，報(bào)道了烏司奴單抗和維得利珠單抗均可以對(duì)TNF難治的克羅恩病患者實(shí)現(xiàn)臨床緩解。
（2）：然而，烏司奴單抗比維得利珠單抗更為有效，無(wú)論是在第54周時(shí)無(wú)激素的臨床緩解方面，還是在第14周糞鈣衛(wèi)蛋白和深度緩解方面。
（3）：同時(shí)，作者也觀察到了烏司奴單抗比維得利珠單抗更低的原發(fā)性無(wú)應(yīng)答率，可以持續(xù)治療更長(zhǎng)時(shí)間，并且因治療失敗而停藥的風(fēng)險(xiǎn)更低。
參考文獻(xiàn)
Manlay L, Boschetti G, Pereira B, Flourié B, Dapoigny M, Reymond M, Sollelis E, Gay C, Boube M, Buisson A, Nancey S. Comparison of short- and long-term effectiveness between ustekinumab and vedolizumab in patients with Crohn's disease refractory to anti-tumour necrosis factor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Apr 28. doi: 10.1111/apt.16377. Epub ahead of print. PMID: 33909920.