依澤替米貝（Ezetimibe）是由美國先靈葆雅制藥公司（Schering-Plough和默克公司（Merck）聯(lián)合研發(fā)的一款新型降脂藥。藥理作用研究表明：依澤替米貝是一種新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑，可以通過影響小腸刷狀緣攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇微膠粒的載體活性，從而抑制腸壁吸收食物和膽汁中的膽固醇和植物固醇而降低體內(nèi)膽固醇的水平。實(shí)驗(yàn)證實(shí)：依澤替米貝對(duì)小腸和肝臟膽固醇的合成沒有直接影響，只能通過阻止腸壁囊泡中的外源性膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)膽固醇池，抑制外援性膽固醇轉(zhuǎn)移到淋巴，但并不影響新合成的膽固醇（內(nèi)源性）合成到小腸的脂蛋白中。
臨床上，依澤替米貝被用于高膽固醇血癥的治療，可以顯著降低高血脂癥患者的血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和齲齒類對(duì)甘油三酯（TG）水平，并升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。當(dāng)與其他汀類藥物聯(lián)合使用時(shí)，可同時(shí)抑制膽固醇的內(nèi)源和外源代謝途徑，可以更好地控制高血脂癥患者的血脂水平，取得顯著地降低血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化效果。依澤替米貝同時(shí)也可用于兩種不常見的高血脂癥治療：純合子家族遺傳性高膽固醇血癥和純合子谷固醇血癥。
依澤替米貝于2002年10月經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名“益適純（Zetia/Ezetrol）。目前已經(jīng)在超過90個(gè)國家和地區(qū)上市銷售。依澤替米貝在2006年經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)在中國獲得注冊(cè)銷售，2007年下半年開始正式起步銷售，目前已在多地納入了醫(yī)保目錄中。
目前已經(jīng)報(bào)道的用于依澤替米貝合成的方法有多種，下面我們對(duì)幾種合成方法進(jìn)行介紹：
首先，依澤替米貝可以通過利用市售的(S)-3-羥基-γ-內(nèi)酯1一步合成非對(duì)映選擇性的反式-β-內(nèi)酰胺4開始。原料1在四氫呋喃中用二異丁基胺基鋰（LDA）處理后加入N-(4-芐氧基)甲苯-N-(4-氟)苯基亞胺和N,N-二甲基丙烯脲（DMPU）可得到2和3的混合物，其中2為主要產(chǎn)物，其比例為2:3=79:21。DMPA是一種優(yōu)良的有機(jī)溶劑，毒性極低，耐光熱，耐酸堿，可溶解各種有機(jī)物，無機(jī)物，也可作為高反應(yīng)性親核試劑和堿的助溶劑，使用過程中經(jīng)常可代替具有致癌性的六甲基磷酰三胺（HMPA）。2和3由于形成了穩(wěn)定的二價(jià)負(fù)離子鋰鹽聚合物而無法直接閉環(huán)得到中間體4。而當(dāng)加入了N,N-二甲基甲酰胺（DMF）的氯化鋰（LiCl）溶液后，鋰鹽聚合物發(fā)生溶解，中間體分子內(nèi)發(fā)生閉環(huán)得到內(nèi)酰胺主產(chǎn)物4（trans:cis=95:5）?？赡苡捎谥虚g體3胺基和酯羰基空間上距離比較遠(yuǎn)，顯負(fù)電性的氮難以與羰基發(fā)生親核反應(yīng)，所以其對(duì)應(yīng)的四元環(huán)內(nèi)酰胺產(chǎn)物更加難以生成。
內(nèi)酰胺中間體4結(jié)構(gòu)中的鄰二醇結(jié)構(gòu)經(jīng)過高碘酸鈉氧化后發(fā)生碳-碳鍵斷裂得到醛中間體5。利用相山-阿德爾縮合反應(yīng)（Mukaiyama-Aldol condensation），在Lewis酸TiCl4活化作用下，4-氟苯乙烯醇的四甲基硅烷化衍生物和中間體5的醛基發(fā)生親核加成反應(yīng)得到縮合產(chǎn)物6。
傳統(tǒng)的Aldol縮合反應(yīng)也稱為醇醛縮合反應(yīng)，是一個(gè)烯醇離子和羰基化合物縮合而形成一個(gè)β-羥基化合物的反應(yīng)，有時(shí)可接著脫水生成共軛的烯酮產(chǎn)物。通常的醇醛縮合反應(yīng)往往存在選擇性差，副產(chǎn)物多的缺點(diǎn)，大大限制了其應(yīng)用范圍。1973年，日本化學(xué)家相山光昭（Teruaki Mukaiyama）對(duì)Aldol縮合反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)，將烯醇負(fù)離子轉(zhuǎn)化為硅醚結(jié)構(gòu)進(jìn)行穩(wěn)定和分離，然后再用其與醛酮進(jìn)行反應(yīng)制備β-羥基化合物或共軛烯酮。經(jīng)過硅醚化的烯醇化合物其親核反應(yīng)性能減弱，需要在Lewis酸或堿的幫助下才能實(shí)現(xiàn)與醛酮的反應(yīng)。不經(jīng)過手性控制的條件下，相山-阿德爾醇醛縮合反應(yīng)一般得到的是外消旋混合物。當(dāng)然，目前也有很多文獻(xiàn)和工作報(bào)道了對(duì)映選擇性控制的不對(duì)稱相山-阿德爾反應(yīng)。
得到的外消旋混合物6不經(jīng)過分離處理，直接加對(duì)甲苯磺酸（p-TSA），β-羥基脫水生成了α,β-不飽和酮7。中間體7的碳-碳雙鍵用威爾金森催化劑（(PPh3)3RhCl）和氫氣進(jìn)行催化氫化還原，得到中間體8。中間體8結(jié)構(gòu)中的酮羰基再經(jīng)過CBS對(duì)映選擇性催化還原后得到帶醇羥基的中間體9。
CBS還原反應(yīng)即為科里-巴克什-柴田還原反應(yīng)（Corey-Bakshi-Shibata(CBS)Reduction）。該反應(yīng)所用的CBS催化劑是不對(duì)稱還原反應(yīng)中重要的手性催化劑，是利用脯氨酸為原料合成得到的手性硼雜惡唑烷硼烷催化劑，在硼烷存在下，可對(duì)酮進(jìn)行不對(duì)稱催化還原。不管是環(huán)狀的酮還是鏈狀酮，都可以被還原成高對(duì)應(yīng)選擇性的醇，其產(chǎn)物的手性構(gòu)型和催化劑的構(gòu)型有關(guān)，R-構(gòu)型的CBS催化劑往往得到高選擇性的S-構(gòu)型的產(chǎn)物。研究還發(fā)現(xiàn)，CBS還原反應(yīng)受到溫度的影響，通過控制溫度可以有效的控制反應(yīng)進(jìn)行和產(chǎn)物的對(duì)應(yīng)選擇性。
中間體9再經(jīng)過鈀碳（Pd/C）催化氫化之后脫去芐基（Bn）并最終得到依澤替米貝。
除了上述方法，中間體7也可以用Pd/C和氫氣（H2）直接一鍋法進(jìn)行雙鍵的加氫還原和芐基的脫除得到中間體10，中間體10再經(jīng)過六甲基二硅脲（BSU）的處理，將結(jié)構(gòu)中的酚羥基進(jìn)行硅烷化保護(hù)，再進(jìn)一步用CBS對(duì)映選擇性還原結(jié)構(gòu)中的酮得到醇羥基中間體12，12經(jīng)過HCl處理后脫去三甲基硅基得到依澤替米貝。中間體10到依澤替米貝的三步合成可以通過一鍋法高效實(shí)現(xiàn)。
除了上述兩種合成方法之外，第三種合成方法路線如下：
原料13首先和三甲基乙酰氯（pivaloyl chloride）反應(yīng)，將羧基酰氯化，三乙胺（TEA）在起活化促進(jìn)反應(yīng)的作用。生成酰氯活性中間體后，進(jìn)一步和手性輔助結(jié)構(gòu)14中的胺基反應(yīng)生成酮基酰胺中間體，反應(yīng)中用4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。生成的產(chǎn)物進(jìn)一步用CBS進(jìn)行對(duì)映選擇性催化還原，將酮羰基還原為醇羥基，得到中間體15，該反應(yīng)過程選擇了對(duì)甲苯磺酸（p-TSA）作為L(zhǎng)ewis酸。以N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）做堿，中間體15在四氯化鈦(TiCl4)催化下與N-(4-芐氧基)甲苯-N-(4-氟)苯基亞胺發(fā)生親電加成反應(yīng)（類似于Michael加成反應(yīng)），生成的中間體進(jìn)一步用三甲基氯硅烷（TMSCl）處理，將活性羥基進(jìn)行硅烷化保護(hù)得到中間體16。中間體16首先用牛血清蛋白（BSA）和四丁基氟化銨（TBAF）處理，水解后發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)，生成四元環(huán)內(nèi)酰胺中間體，之后再用稀硫酸溶液處理，脫去分子結(jié)構(gòu)中的三甲基硅基保護(hù)基（TMS）并最終以91%的兩步總收率得到目標(biāo)產(chǎn)物依澤替米貝。
參考文獻(xiàn)：
Jin Li and Kevin K.-C. Liu Synthetic Approaches to the 2002 New Drugs. Mini-Reviewsin Medicinal Chemistry, 2004, 4, 207-233.