【背景及概述】[1][2]
促智藥(nootropics)是-類能促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶能力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，與精神抑制藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、精神興奮藥和致幻劑等精神藥物均不同，它是通過(guò)對(duì)腦細(xì)胞中生物能量代謝（如葡萄糖、ATP、蛋白質(zhì)、RNA、類脂等）的同化作用，選擇性作用于大腦皮層和海馬，保護(hù)、激活或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)，改善與精神行為有關(guān)的腦整合機(jī)制（如記憶、學(xué)習(xí)、回答問(wèn)題及分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力）。目前最引人注目的促智藥是吡咯烷酮類，其代表性藥物奧拉西坦(oxiracetam，ORC)是-種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物，又稱奧拉酰胺、羥氧吡醋胺，商品名有neuromet、Heupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療老年癡呆的藥物之-。
奧拉西坦可以對(duì)抗由物理因素、化學(xué)因素所致的腦功能損傷；能促進(jìn)腦內(nèi)ATP、乙酰膽堿合成，并能增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，具有促進(jìn)腦內(nèi)代謝作用；對(duì)缺氧所致的逆行性健忘也具有改善作用。臨床上主要適用于治療健忘癥、老年性癡呆、血管性癡呆等。奧拉西坦自1998年在中國(guó)國(guó)內(nèi)上市以來(lái)得到了廣泛的應(yīng)用，目前有膠囊劑、注射劑(小水針)等品種，是國(guó)內(nèi)最具有應(yīng)用前景的益智藥之-。
【適應(yīng)癥】[3]
奧拉西坦主要用于思維記憶力減退，和與年齡或早期癡呆有關(guān)的輕度和中等程度的思維障礙如注意力不集中、記憶力減弱、警惕性降低等，特別是對(duì)防治老年性癡呆療效顯著。
【規(guī)格】[3]
片劑：200mg； 400mg； 800mg。。膠囊，400 mg，注射劑：5ml：1g
【用法用量】[4]
口服：每次800mg，每日2～3次，重癥每日2～8g，分次服。靜注或肌注：每次1g。靜脈滴注，每次4.0g，每日1次，可酌情增減用量，用前加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液100～250ml中，搖勻。對(duì)神經(jīng)功能缺失的治療通常療程為2周，對(duì)記憶與智能障礙的治療通常療程為3周。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
奧拉西坦僅作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，能改善腦代謝，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明，它在各種行為實(shí)驗(yàn)中能改善思維記憶功能和學(xué)習(xí)成績(jī)，能減輕大腦電休克所致記憶力損傷，拮抗患自發(fā)性高血壓腦血管損傷大鼠學(xué)習(xí)能力的降低，它能升高大鼠皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿的運(yùn)轉(zhuǎn)，增加有利于對(duì)膽堿攝取的親和力。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[5]
奧拉西坦口服吸收迅速，F(xiàn)為75%。進(jìn)入血液后迅速分布到全身，Tmax約為1 h，Cmax為48.3～54.9μg/ml，Vd為27.4～36.2 L，清除T1/2為5～8h，總CL為 6.8～11.6 L/h。服藥后48 h內(nèi)約40% 的原形藥從尿中排泄。奧拉西坦在不同年 齡的正常健康個(gè)體內(nèi)消除規(guī)律基本- 致。
【不良反應(yīng)】[3]
奧拉西坦常見(jiàn)不良反應(yīng)有焦慮不安、皮膚瘙癢、皮疹、惡心、胃痛等，但停藥后可自行消退。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[6]
孕婦與哺乳期婦女禁用。
【注意事項(xiàng)】[5]
對(duì)奧拉西坦過(guò)敏者與腎功能嚴(yán)重不全者禁用。腎功能不全者，使用奧拉西坦時(shí)應(yīng)十分謹(jǐn)慎，并減低劑量。
【合成】[4]
方法1：步驟1，以甘氨酸為起始原料，在甲醇和氯化亞砜中經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)得到甘氨酸甲酯鹽酸鹽，再與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物甘氨酰胺鹽酸鹽，
步驟2，甘氨酰胺鹽酸鹽和4-氯-3-羥基丁酸,乙酯為起始原料，在乙醇溶劑中以碳酸鈉為堿催化劑，通過(guò)縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉西坦：
方法2：以雙乙烯酮為起始原料，經(jīng)氯化開環(huán)、酯化得到4-氯-乙酰乙酸甲酯，經(jīng)氯化、催化甲氧基化兩步反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物，再直接與甘氨酰胺鹽酸鹽在醇溶劑中環(huán)舍得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-基乙酰胺，脫甲基保護(hù)得到2，4-二氧吡咯啉-1-基乙酰胺鹽酸鹽，最后還原得到奧拉西坦。該方法簡(jiǎn)化了操作步驟，總收率達(dá)到28.1 ，較相關(guān)專利提高了5.64 ，成本降低，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【主要參考資料】
[1] 李柏娜; 宋艷玲. 奧拉西坦合成方法研究. 沈陽(yáng)化工大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 28.4: 329-332.
[2] 楊英梅; 蘇代國(guó). 奧拉西坦的合成工藝改進(jìn). 河北工業(yè)科技, 2013.
[3] 實(shí)用處方及非處方藥物大全
[4] 醫(yī)師案頭用藥參考
[5] 最新藥物手冊(cè)
[6] 臨床處方藥物手冊(cè)