勞拉替尼（Lorlatinib，PF06463922）應(yīng)該算是第三代ALK抑制劑，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，具有較強(qiáng)的血腦屏障透過能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。

2016年6月5日，輝瑞在ASCO會(huì)議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù)，入組的54例患者有41例為ALK陽性，12例為ROS陽性，其中39例有腦轉(zhuǎn)移。

該臨床試驗(yàn)最終確定的給藥方案為每日1次100mg，患者的總應(yīng)答率為46%，3例實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月，另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。

輝瑞公司宣布勞拉替尼（lorlatinib，PF-06463922）的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)。該藥是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑。研究顯示，ALK或ROS1陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，包括腦轉(zhuǎn)移者，對(duì)該藥有臨床治療反應(yīng)。此資料已在52屆美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上發(fā)表。Ⅰ期臨床試驗(yàn)中患者未用藥治療或使用過≥1種酪氨酸激酶抑制劑而病情加重者經(jīng)該藥劑量遞增治療后，總有效反應(yīng)率46%（3名完全有效，16名部分有效）。平均無病情加重存活時(shí)間11.4個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移癌體積減小。Ⅰ期試驗(yàn)時(shí)患者每晶1～2次連續(xù)給藥，主要目標(biāo)是確定耐受劑量，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量?；颊哂盟巹┝克皆?0～200mg，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量為每日100 mg1次。最常見不良反應(yīng)有血膽固醇過多（69%）和外周水腫（37%）。進(jìn)行中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)總?cè)脒x患者240名。

2017年4月27日，輝瑞公司宣布其新一代ALK/ROS1抑制劑Lorlatinib被FDA授予突破性藥物資格，用于既往接受過一種或多種ALK抑制劑治療，治療后疾病進(jìn)展的、ALK陽性、轉(zhuǎn)移性NSCLC。這一資格的授予是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的1/2期臨床研究的療效和安全性數(shù)據(jù)。

根據(jù)輝瑞在ASCO2016年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，該研究入組了既往接受一種或多種ALK抑制劑治療后病情進(jìn)展的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者，在41例患者接受Lorlatinib治療的ALK陽性患者中總應(yīng)答率為46%，3例患者實(shí)現(xiàn)完全應(yīng)答，16例患者實(shí)現(xiàn)部分應(yīng)答，中位PFS為11.4個(gè)月。

研究顯示，比起現(xiàn)有的ALK抑制劑，Lorlatinib潛在的優(yōu)勢(shì)在于血腦屏障通透性更高，且對(duì)TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼耐藥的EML4-ALK突變類型（典型如G1202R突變）。

Lorlatinib對(duì)ALK突變的腦轉(zhuǎn)移患者顯示了很好的療效（ORR為31%），在100mg qd劑量時(shí)，進(jìn)行血漿和腦脊液藥物濃度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Lorlatinib能夠穿過血腦屏障，腦脊液藥物濃度很高，腦脊液/血漿濃度比在61%~90%。劑量爬坡研究確定了Lorlatinib 100mg qd可以耐受。

在ESMO 2017年會(huì)上報(bào)道了Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的結(jié)果，來源于Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)部分?jǐn)?shù)據(jù)：

47例ROS1陽性NSCLC患者接受Lorlatinib治療，100mg每天一次，其中25例患者合并腦轉(zhuǎn)移，34例患者既往接受過克唑替尼治療?？傆行蕿?6%，一年無進(jìn)展生存概率48%，有效緩解的17例患者中有71%無進(jìn)展生存期大于6個(gè)月，顱內(nèi)有效率為56%。

從試驗(yàn)結(jié)果看出，Lorlatinib治療ROS1陽性NSCLC的療效不算突出，但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者的療效相當(dāng)不錯(cuò)。

2017年10月17日，輝瑞公司在WCLC2017大會(huì)上公布了Lorlatinib的Ⅱ期臨床試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)。

對(duì)于ALK陽性的初治NSCLC患者，ORR高達(dá)90%，顱內(nèi)ORR達(dá)到了75%；

對(duì)于ALK陽性且先前接受過克唑替尼治療的患者，ORR為69%，顱內(nèi)ORR達(dá)到了68%；

對(duì)于ALK陽性且先前接受過克唑替尼以外的其它ALK抑制劑治療的患者，ORR為33%，顱內(nèi)ORR達(dá)到了42%；

對(duì)于ALK陽性且先前接受過2-3種ALK抑制劑治療的患者，ORR為39%，顱內(nèi)ORR達(dá)到了48%；

對(duì)于ROS1陽性的經(jīng)治患者，ORR為36%，顱內(nèi)ORR達(dá)到了56%。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該藥物在治療ALK陽性和ROS1陽性的晚期NSCLC患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性。