背景及概述^[1]

盧立康唑中間體(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是盧立康唑化學(xué)合成過程中一個(gè)重要的中間體。盧立康唑是日本農(nóng)藥株式會(huì)社開發(fā)的咪唑類抗真菌藥物，其通過抑制羊毛甾醇脫甲基酶從而抑制麥角固醇的合成，減少構(gòu)成真菌麥角固醇和相對(duì)的羊毛甾醇積累，該藥適用于真菌治療，包括體癬、念珠菌病和花斑癬等。與以往抗真菌外用藥相比，盧立康唑的優(yōu)勢(shì)是皮膚貯留率高，用藥周期短(為一般藥物的一半)，療效好且不易復(fù)發(fā)，故具有很大的競(jìng)爭(zhēng)力。

制備^[1]

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往5ml四氫呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氫呋喃溶液(1mol/L四氫呋喃溶液)，然后開啟降溫體系，將反應(yīng)液降溫至-25℃；

在-25℃下往反應(yīng)液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氫呋喃溶液(2.70g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氫呋喃)，保持此溫度反應(yīng)3小時(shí)。

反應(yīng)結(jié)束滴加10ml甲醇進(jìn)行淬滅，淬滅完畢將此反應(yīng)液進(jìn)行減壓濃縮，濃縮液中加入5％稀鹽酸10ml，乙酸乙酯10ml，分層，水層采用乙酸乙酯溶液萃取兩次，合并乙酸乙酯萃取液，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌乙酸乙酯萃取液一次，然后將乙酸乙酯萃取液減壓濃縮，得到油狀物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；

待所述粗品冷卻至室溫后，在攪拌狀態(tài)下，緩慢滴加正己烷20ml，攪拌析出晶體，連續(xù)攪拌30min后抽濾，濾餅用10ml正己烷洗滌，濾餅于真空干燥箱中35℃干燥，得到2.30g盧立康唑中間體(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇純品，ee值為98.0％，收率84.2％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201910369821.5一種高選擇性的盧立康唑中間體的合成方法