背景及概述[1-4]
達諾司他，研發(fā)代號NVP-LAQ824，是一種有效的HDAC抑制劑，同時可抑制HDAC1的活性，主要用于癌癥研究。在體外，達諾司他激活p21啟動子，AC50為0.30μM。 達諾司他抑制腫瘤細胞（H1299，HCT116）的生長，IC50分別為150和10 nM。達諾司他還顯示出對兩種前列腺癌細胞系（DU145和PC3）和乳腺癌系（MDA435）的抑制活性，IC50分別為18、23、39 nM。達諾司他連續(xù)暴露72 h在HCT116細胞中產生的LD90為0.09 M，在A549細胞中產生的LD90為0.47M。 達諾司他處理NDHF細胞不僅會導致預期的G1-S生長停滯，而且還會顯著減少S期細胞以及G2-M檢查點的細胞蓄積。達諾司他誘導人腫瘤細胞凋亡死亡。達諾司他增加組蛋白H3和H4的乙酰化。達諾司他抑制HDAC1的IC50為9 nM。達諾司他（10和20 nM）抑制表達AML融合蛋白的32D細胞的增殖。達諾司他會損害白血病干細胞的短期植入潛能。達諾司他會耗盡鼠AML1 / ETO和PLZF /RARα陽性HSC的體外自我更新潛能。
制備方法[1]
將（2E）-3- [4-[[[[2-（1H-吲哚-3-基）乙基]氨基]甲基]苯基] -2-丙酸甲酯（20.00 g，59.81 mmol），β-溴乙醇（21.5 mL，37.9 g，303 mmol）和K2CO3在MeCN中的的混合物在60°C加熱18 h，冷卻，過濾，蒸發(fā)濾液。 殘余物通過快速色譜法純化，得到（2E）-3- [4-（[（（2-羥乙基）-[2-（1Hindol-3-基）乙基]氨基]甲基）苯基] -2-丙酸甲基酯（13.97 g，62％）：m/z 379（MH+）。按照方法C，酯（13.90 g，36.73 mmol）轉化為異羥肟酸酯并用1當量的乳酸處理后得到達諾司他的乳酸鹽（7.44 g，53％）。方法C:在0℃下，向甲酯在MeOH或EtOH中的溶液中加入HONH2（50％水溶液，10-15當量），然后加入1M NaOH（7-10當量）。將混合物在0℃下攪拌2-4小時，溫熱至室溫，并攪拌直到反應完成（TLC）。用1 M HCl酸化至pH 7-8（pH試紙）導致產品沉淀。過濾沉淀，通過RPHPLC分析，并在必要時通過制備RPHPLC純化。
參考文獻
[1]Remiszewski S W , Sambucetti L C , Bair K W , et al. N-hydroxy-3-phenyl-2-propenamides as novel inhibitors of human histone deacetylase with in vivo antitumor activity: discovery of (2E)-N-hydroxy-3-[4-[[(2-hydroxyethyl)[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-propenamide (NVP-LAQ824).[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(21):4609-4624.
[2] Atadja P, et al. Selective growth inhibition of tumor cells by a novel histone deacetylase inhibitor, NVP-LAQ824. Cancer Res. 2004 Jan 15;64(2):689-95.
[3]Cho YS, et al. Conformational refinement of hydroxamate-based histone deacetylase inhibitors and exploration of 3-piperidin-3-ylindole analogues of dacinostat (LAQ824). J Med Chem. 2010 Apr 8;53(7):2952-63.
[4]Romanski A, et al. Deacetylase inhibitors modulate proliferation and self-renewal properties of leukemic stem and progenitor cells. Cell Cycle. 2012 Sep 1;11(17):3219-26.