背景及概述[^1-2]

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸是一種有機(jī)中間體，可由4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯水解制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸可用于制備甾體類抗雄激素化合物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明該類化合物具有良好的抗前列腺癌活性。

制備^[1-2]

步驟一、

向干凈的20L反應(yīng)瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，攪拌均勻后。取固體氫氧化鈉1.8kg，加入體系中攪拌30min.，至完全溶解。冰浴降溫至25度以下，加入S-甲基異硫脲硫酸鹽3.2kg，基本不放熱，呈白色渾濁液。加畢，攪拌10min。滴加乙氧甲叉的乙醇溶液(3.88kg乙氧甲叉+1.5kg乙醇)，滴加初期放熱，保溫30℃以下，后面基本不放熱，可加快滴加速度。滴完，升溫至65-70℃反應(yīng)1.5h。反應(yīng)液趁熱緩慢倒入10kg冰水中，攪拌20min。處理液離心機(jī)離心，得濕品4.6kg。70-75℃鼓風(fēng)干燥，至恒重。得類白色固體3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。

向干凈的20L反應(yīng)瓶中，加入上述類白色固體3.3kg，甲苯8kg，DMF 241g，呈渾濁液。室溫滴加氯化亞砜1200g，滴加前1/2放熱，后面基本不放熱，可加快滴。滴完，30℃下攪拌30min.。取三氯氧磷1550g，滴加至反應(yīng)液中。開啟加熱，緩慢加熱至60℃左右，大量氣體生成，保溫55-60℃攪拌30min.。加熱至65℃左右，反應(yīng)液由渾濁逐漸變?yōu)辄S色澄清液。反應(yīng)1h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完。反應(yīng)液降至室溫，分批緩慢倒入5kg冰水中，會(huì)放熱，不要高于20℃。用乙酸乙酯萃取(1.5L*3)，合并有機(jī)相，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8，分液，收集有機(jī)相；依次用2L水，2L飽和氯化鈉溶液洗滌。100g活性炭室溫脫色30min.，過濾。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮干，再加2L石油醚，15-20℃攪拌1h，析出固體。抽濾，濾餅用600ml石油醚淋洗。紅外燈烘干，得白色固體即4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2.7kg，液相98.5％，收率83.0％。

步驟二、

將2g(6.6mmol)原料4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯溶于10ml無水乙醇中，加入NaOH固體0.68g，水10ml，升溫至 回流。1h后TLC顯示反應(yīng)完全。旋干乙醇，用6N HCl調(diào)PH至3，有大量固體析出。抽濾可得白色晶體1.69g，收率91.8％。ESI-MS m/z：214[M+H]⁺。

主要參考資料

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201910137484.7 4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201410667469.0 新型甾體類雄激素受體抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途