概述^[1]

羅利環(huán)素[N-（1-吡咯烷基甲基）四環(huán)素]是一種廣譜抗生素，通常通過Mannich反應(yīng)由四環(huán)素，甲醛或其聚合物和吡咯烷制備。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，改進(jìn)的羅利環(huán)素方法結(jié)果提供了更高的收率，減少了合成過程中的水形成，避免了吡咯烷對(duì)四環(huán)素的苛性作用，并且繞開了一種容易變色并向最終產(chǎn)物傳遞顏色的中間體。

制備^[1]

羅利環(huán)素制備如下：4.42公斤將三聚甲醛在回流燒瓶中懸浮于10升無水乙醇中。將懸浮液在大氣壓下回流加熱。緩慢加入24.6升重蒸餾的吡咯烷。繼續(xù)加熱直到溶解完成。然后通過在真空下在40°下蒸餾除去乙醇。N，N1-亞甲基-雙吡咯烷通過在68°-73°和5至6mm汞下蒸餾來純化。將450升的亞甲基氯添加到一個(gè)干燥的不銹鋼罐中，并在20°至25°的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)溫度。添加45公斤曲霉素堿，攪拌。溶解完成后，將物料通過壓力過濾器，然后通過滅菌過濾器進(jìn)入無菌結(jié)晶器。使四環(huán)素（約42％w/v；約5升）通過滅菌過濾器，然后在攪拌下進(jìn)入結(jié)晶器。將其攪拌15分鐘。使7.26公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷通過無菌過濾器并收集在無菌瓶中將3.63公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷加入到結(jié)晶器中。將反應(yīng)混合物接種50g無菌四氯化碳環(huán)素并攪拌一小時(shí)。加入剩余3.63公斤1，2-亞甲基雙吡咯烷，并繼續(xù)攪拌另外2小時(shí)。排出晶體漿料，將其置于水平壓力過濾器中，并在氮?dú)鈮毫ο鲁ツ敢?。將產(chǎn)物用3×80升二氯甲烷洗滌。將四環(huán)素晶體在架子干燥器中在蒸汽噴射器真空下于60°干燥10小時(shí)，然后在60°高真空下再干燥20小時(shí)。然后將干燥的產(chǎn)品在錘磨機(jī)中研磨，通過2A目篩，然后在氮?dú)庀麓鎯?chǔ)在冷藏的不銹鋼容器中制得羅利環(huán)素。

主要參考資料

[1] (US3985768) Process for producing rolitetracycline