背景及概述^[1]

甲硫氨酸容易被氧化為蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜。據(jù)文獻報道，蛋氨酸亞砜對男性肝細胞的損傷作用比女性肝細胞更大，蛋氨酸砜是誘導滯育的候選分子。蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜雜質的存在對復方氨基酸注射液(18AA)的臨床用藥安全構成了潛在的威脅?，F(xiàn)行中國藥典質量標準中，并未對復方氨基酸注射液中的蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜兩個雜質進行控制。

檢測方法^[1]

同時直接測定復方氨基酸注射液(18AA)中蛋氨酸亞砜(MSO)和蛋氨酸砜(MSO2)雜質的HPLC檢測方法。采用TitankC18色譜柱(4.6mm×250mm，5μm)，以10mmol/L(NH4)2HPO4緩沖液(含有10mmol/L1-辛烷磺酸鈉，用磷酸調節(jié)pH至1.9)為流動相A，以乙腈為流動相B，進行梯度洗脫，流速1.0mL/min，檢測波長205nm，進樣體積為100μL，柱溫為4℃。結果表明，在優(yōu)化條件下，蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜能實現(xiàn)有效分離。

蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜的檢測限(S/N=3)分別為0.09μg/mL和1.35μg/mL；定量限(S/N=10)分別為0.31μg/mL和4.51μg/mL；蛋氨酸亞砜、蛋氨酸砜分別在0.31～201.76μg/mL和4.51～225.72μg/mL范圍內線性關系良好；加標回收率分別為99.1%～102.2%(蛋氨酸亞砜)和98.2%～101.2%(蛋氨酸砜)。該方法可在常規(guī)實驗室和制藥工業(yè)中對復方氨基酸注射液(18AA)中的蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜進行檢測。

制備^[2]

甲硫基氧化：蛋氨酸溶解于5M高氯酸水溶液中，加入0.05M鉬酸銨、過氧化氫、水，吡啶中和(PH＝7)，加入丙酮使之沉淀，純化、干燥，得蛋氨酸砜(II)。其中蛋氨酸∶5M高氯酸∶水∶0.05M鉬酸銨∶30％過氧化氫∶水∶丙酮＝0.0336mol∶7ml∶45ml∶3ml∶7g∶70ml∶240ml。

應用^[2]

蛋氨酸砜可用作醫(yī)藥合成中間體，如發(fā)生如下反應：

(1)羧基、氨基保護：蛋氨酸砜(II)溶解于2M氫氧化鈉水溶液，在0-5℃下，加入苯甲酰氯和2M氫氧化銨，鹽酸中和至中性，抽濾，烘干，乙酐回流2小時，除去溶劑，乙酸乙酯重結晶，得噁唑酮(III)。其中蛋氨酸砜(II)∶2M氫氧化鈉水溶液∶苯甲酰氯∶2M氫氧化銨∶乙酐＝5g∶20ml∶6g∶20ml∶20ml。

(2)分子內環(huán)化：噁唑酮(III)、乙酸鈉、聚乙二醇(PEG800)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酐于75℃反應7小時，鹽酸中和至中性，乙醚萃取，除去溶劑，得螺環(huán)化合物(IV)。其中噁唑酮(III)∶乙酸鈉∶聚乙二醇(PEG800)∶二甲基甲酰胺(DMF)∶乙酐＝3.5g∶3g∶2g∶10ml∶15ml。

(3)將螺環(huán)化合物(IV)和濃鹽酸回流7小時，純化分離得α-環(huán)丙氨酸(ACPC)白色針狀晶體，總產(chǎn)率51.2％。

主要參考資料

[1] HPLC法同時直接測定復方氨基酸注射液(18AA)中的蛋氨酸亞砜和蛋氨酸砜

[2] CN200410099102.Xα-環(huán)丙氨酸的仿生合成方法