背景及概述[1-2]
β-腎上腺受體興奮劑是一類能夠促進(jìn)瘦肉生長的飼料添加劑，包括鹽酸克倫特羅、溴布特羅、馬布特羅、沙丁胺醇、萊克多巴胺、鹽酸多巴胺、硫酸特布他林、苯乙醇胺A、班布特羅、鹽酸齊帕特羅、鹽酸氯丙那林、西布特羅、酒石酸阿福特羅、富馬酸福莫特羅等15種藥物。其中鹽酸克倫特羅最早被用作飼料添加劑，適用范圍也最為廣泛。鹽酸馬布特羅(mabuterolhydrochloride，1)化學(xué)名為1-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽，是由日本科研制藥公司研制開發(fā)的選擇性β2-受體興奮劑，商品名為Broncholin。本品具有長效、高選擇性、毒副作用小的特點(diǎn)，臨床上用于緩解由支氣管哮喘、慢性支氣管炎以及肺氣腫的氣道阻塞性障礙引起的呼吸困難等癥狀。
藥理作用[3]
為支氣管擴(kuò)張藥，具有β2受體激動(dòng)作用。主要有支氣管擴(kuò)張作用，可持續(xù)6h以上；抗過敏作用，較沙丁胺醇以及丙卡特羅的作用強(qiáng)；對(duì)氣道分泌系統(tǒng)的作用，本品可降低慢性支氣管炎及支氣管哮喘患者痰的粘度，增加纖毛輸送痰液的速度。健康成年男子口服本品50μg后，迅速吸收，Tmax為2～3h。t1/2為19.5h。服藥24h后尿中排泄42.5%，72h排泄64.3%。
用途[3]
用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫引起氣道阻塞性疾病，能緩解呼吸困難等癥狀。
不良反應(yīng)[3]
偶見心動(dòng)過速、心律失常、震顫、頭痛、步履蹣跚、噯氣、皮疹、瘙癢感、口渴、ALT及AST升高。
注意[3]
(1)慎用于甲亢、高血壓、心臟病患者。
(2)對(duì)孕婦及小兒給藥的安全性尚未確立，應(yīng)慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，藥物向大鼠母乳移行，故哺乳期婦女亦應(yīng)慎用。
(3)對(duì)變應(yīng)原所致皮膚反應(yīng)有抑制作用，故在皮試時(shí)應(yīng)注意。
(4)如按用法用量正確使用仍未顯效時(shí)，可認(rèn)為本品不適用，應(yīng)停藥。過量連續(xù)使用，可引起心律失常，甚至心臟停搏。
相互作用[3]
(1)與腎上腺素及異丙腎上腺素等兒茶酚胺類合用時(shí)可誘發(fā)心律失常，甚至心跳停止，應(yīng)避免并用。
(2)國外報(bào)道，β2受體激動(dòng)藥可使血清鉀值明顯下降，在嚴(yán)重哮喘低氧血癥患者，往往由于鉀降低而使心率加快。
用法用量[3]
口服：每次50μg，每日2次(早晨及晚上睡前各服1次)；6歲以上兒童每次25～50μg，每日2次。
制備[2]
鹽酸馬布特羅的合成：
1）3-氯-4-氨基-5-三氟甲基-α-溴代苯乙酮(3)的制備
將8.5g(35.8mmol)化合物2溶于170mL四氫呋喃中，在20～25℃下加入43mg無水三氯化鋁，緩慢滴入2mL(39.4mmol)液溴，滴畢，立刻減壓濃縮四氫呋喃，得固體物，向該固體中加42.5mL水，抽濾，烘干，得化合物3的粗品12.0g。用40mL無水乙醇重結(jié)晶，得化合物3的精品7.5g，收率65.8%，mp115～117℃。
2）1-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽(1)的制備
將5.6g(17.7mmol)化合物3溶于56mL無水乙醇中，在25～30℃滴入4.2mL (40mmol)叔丁胺，反應(yīng)5h。加入6.5mL水，分批加入1.2g(22.2mmol)硼氫化鉀，溫度控制在25～30℃，反應(yīng)4h。冰水冷卻下用2mol·L-1鹽酸調(diào)pH=2，減壓濃縮，用稀鹽酸萃取(20mL×3)，合并萃取液，活性炭脫色。冷卻條件下用5mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)pH=10，放置至產(chǎn)品固化，抽濾，得化合物(5)1.1g，收率20%。將1.1g(35.4mmol)化合物5溶于20mL乙酸乙酯中，過濾，攪拌下通入氯化氫至溶液pH=2，生成白色晶體，冷卻，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得目標(biāo)化合物1的粗品1.2g，收率97.6%。
3）1-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽(1)的精制
將1.2g化合物1粗品、12mL乙酸乙酯和1.2mL無水乙醇加入圓底瓶中，加熱回流，熱過濾，冷卻放置數(shù)小時(shí)。抽濾，乙酸乙酯洗滌，得目標(biāo)物1的精品1.05g，收率87.5%，mp190.0～191.0℃(分解)。
主要參考資料
[1] 鹽酸馬布特羅合成工藝研究
[2] 鹽酸馬布特羅合成
[3] 常用新藥手冊(cè)