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血管生成(Angiogenesis)

腫瘤生長依賴于血管生成的概念始于20世紀70年代初，但其重要意主并未受到重視。近十年，由于發(fā)現(xiàn)了血管生成因子對血管生成的作用，以及血管生成對腫瘤生長和侵入轉移、特別對腫瘤早期發(fā)生的重要影響，腫管生成成為近年來腫瘤研究的熱點之一，為腫瘤治療開辟了一個新的思路。
血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛細血管和毛細血管后微靜脈的新的毛細血管性血管的生長。腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括包括血管內皮基質降解、內皮細胞移行、內皮細胞增殖、內皮細胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常，且血管基質不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細胞不需經過復雜的侵襲過程而直接穿透到血管內進入血流并在遠隔部位形成轉移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢；而大多數惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉移(Carmeliet P, 2005)。
研究表明，新生血管的生長和成熟是一個相當復雜和協(xié)調的過程，血管的形成與發(fā)展取決于血管生成促進因子和抑制因子的動態(tài)平衡，需要細胞與細胞、細胞與基質的相互作用，需要一系列的受體被激活，并由多種促血管生長因子和血管生成抑制因子調節(jié)。隨著對實體腫瘤的血管生成和功能認識的深人，大量的促血管生長因子及血管生長抑制因子的發(fā)現(xiàn)使人們認識到腫瘤內血管的生長也具有可調節(jié)性，由腫瘤細胞自身分泌的VEGF和血管生成素 (Ang)可誘導腫瘤血管生成。目前已發(fā)現(xiàn) VEGF、bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β、和血小板衍生生長因子(PDGF)等20多種促血管生長因子。其中 VEGF 及其受體 (VEGFR)是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的促腫瘤血管生長因子，它能促進腫瘤血管內皮細胞的增殖、遷移和存活，增加腫瘤新生血管的通透性，在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮關鍵作用其中VEGF165的促血管生成作用最強，它主要與 VEGFR-2結合發(fā)揮重要功能。多種調節(jié)因子能通過直接或間接途徑影響VEGF及其受體信號的轉導作用,neuroplin-1可作為輔助受體與VEGF165結合，從而加強VEGF165與VEGFR一2的結合能力，促進腫瘤血管生成。缺氧誘導腫瘤細胞產生大量的缺氧誘導因子-1（HIF-1），上調 VEGF及其受體的表達，從而促進腫瘤新生血管的形成。bFGF、IGF-1、TNF-α、TNF-β和PDGF等在體外可增加特定腫瘤表達VEGF，提示這些因子對血管生成的調節(jié)作用部分是通過上調VEGF表達實現(xiàn)的。bFGF還能影響內皮細胞的遷移，促進血管管腔形成，刺激內皮細胞分泌膠原酶，降解基膜，以利于新生血管生長(Ferrara N，2005)。在 VEGF之后，人們發(fā)現(xiàn)了第二類促血管生成因子家族，即 Ang 及其受體。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)4種該家族成員，即Ang1-4，Ang-1是由腫瘤細胞分泌的促血管生長因子。Ang 受體Tie是內皮細胞特異的酪氨酸激酶受體，主要分布于內皮細胞和造血細胞表面。Ang1~4特異性地作用于內皮細胞，具有很強的促血管生成活。Tie-1和Tie-2受體及Tie-2的配體(Angl，Ang2)在胚胎血管形成和血管生成中起重要作用。激活 Tie-2/Ang-1信號通路能誘導毛細血管出芽形成分支，募集血管周細胞和平滑肌細胞，維持血管穩(wěn)定性，同時活化內皮細胞磷脂酞肌醇激酶(PI3)，使凋亡抑制劑survivin生成增多，對抗內皮細胞凋亡。Ang和VEGF家族在血管生成過程中相互補充和協(xié)調。VEGF在血管生成早期階段發(fā)揮關鍵作用，而Ang家族是在后期的血管成熟和進一步穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用（Ribatti D，2009；Tan A，2010；Le Bourhis X，2010）。
【血管生成的分期及特征】
新形成的毛細血管由內皮細胞和外皮細胞組民，這兩種細胞有形成完整的毛細血管網的能力。在體內，伴隨促分化的信號轉導，血管生成按內皮細胞激活、增殖、遷徙和管腔形成過程進行。
如缺氧等影響腫瘤細甩的內源性或外源性因素促發(fā)細胞因子的釋放。靜止的內皮細胞受宿主或腫甩釋放的細胞因子激活（Ⅰ期），特定的細胞增殖（Ⅱ期），并沿血管生成刺激源的纖維網絡移動，形成排列細胞索（Ⅲ期），最后血管芽形成管腔樣結構，細胞退出細胞周期后進入靜止期。通過細胞間起粘附接觸作用的細胞內小泡的交聯(lián)，最終形成明確的管腔（Ⅳ期）。
細胞外基質的降角是新生血管浸潤的重要部分，主要是通過改變蛋白質水解酶之間的平衡實現(xiàn)。細胞外基質的蛋白質水解和纖溶作用是外皮細胞的兩個功能。外皮細胞也被認為與生長因子和抑制因子的產生有關。細胞粘附受體通過與細胞外基質粘附蛋白如膠原和纖連蛋白的相互作用進血管細胞移動。細胞外基質還可作為生長因子，特別是aFGF、bFGF的存貯池。
由于增殖的毛細血管基底膜不完整，腫瘤內的亂細血管呈“滲漏”性。同時，血管內皮生長因子（vascular endothelial growt factor）通過一系列管腔和管腔表面相互聯(lián)接的胞質囊或泡的作用而增加血管通透性。在正常組織中，它可能在調節(jié)微血管基本通透性方面起作用，而對腫瘤的微血管，此特性則與惡生參液和腹水產生有關。

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