阿達木單抗性質、用途與生產工藝
阿達木單抗注射液是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，最早由美國制藥公司開發(fā)，商品名為修美樂，2002年首次獲得美國FDA批準。它能特異性地與可溶性人TNF-ɑ結合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達木單抗還可能通過結合跨膜TNF-ɑ，產生誘導細胞凋亡等效應，清除一部分致病的靶細胞。隨著適應癥的不斷拓展，這個品種很快創(chuàng)造了藥物銷售的奇跡。自2012年之后，阿達木單抗就一直雄居全球處方藥銷售額的榜首，取代立普妥成為新的“藥王”。
阿達木單抗（修美樂）是由艾伯維開發(fā)的全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。
阿達木單抗（修美樂）是由艾伯維開發(fā)的全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-ɑ結合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達木單抗還可能通過結合跨膜TNF-ɑ，產生抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、補體依賴的細胞毒作用（CDC）、誘導細胞凋亡等效應，清除一部分致病的靶細胞。修美樂抗體序列專利在美國、中國和歐洲分別于2016年、2017年和2018年到期。
2019年11月國家藥監(jiān)局發(fā)布公告稱，其已批準百奧泰生物制藥股份有限公司研制的阿達木單抗（商品名：格樂立）上市注冊申請。該藥是國內獲批的首個阿達木單抗生物類似藥，適應癥為強直性脊柱炎、類風濕關節(jié)炎和銀屑病等自身免疫性疾病。
2018年度，原研廠家艾伯維的修美樂全球銷售額增長至205億美元，再次刷新了單藥品種的年度銷售紀錄。據統(tǒng)計，從2003年開始上市銷售截至2018年底，修美樂的累計銷售收入已高達1329億美元，其中美國市場占比超65%。如此巨大的蛋糕，難免讓人垂涎，國內外不少藥企競相跟隨仿制。在歐洲市場,修美樂于2018年10月失去專利保護后，Imraldi(三星Bioepis)、Amgevita(安進)、Cyltezo(勃林格殷格翰)、Hyrimoz(山德士)、Hulio(邁蘭/協(xié)和發(fā)酵)等多款生物仿制藥陸續(xù)登陸市場，并迅速侵占歐洲市場份額。據報道,截至目前，Imraldi已經占據了這一生物仿制藥歐洲市場的最大份額，安進Amgevita緊隨其后。
修美樂的抗體專利分別于2016年、2017年及2018年在美國、中國及歐洲期限屆滿失效，其在全球市場的壟斷地位將逐漸受到生物類似物的挑戰(zhàn)。自2018年起，受全球生物類似物的沖擊，原研藥修美樂的銷售額預期將從2018年的205億美元下降到2023年的123億美元。和原研藥相比，生物類似物研發(fā)成本較低，因而具有明顯的價格優(yōu)勢，預計2023年全球生物類似物市場規(guī)模達到40億美元。由于生物類似物的占比不斷提升，且比原研藥具有價格優(yōu)勢，阿達木單抗整體的市場規(guī)模呈下降趨勢。
1）阿巴西普：增加嚴重感染風險
2）阿那白滯素：增加嚴重感染風險
3）活疫苗：不應與阿達木單抗同時給予
1）嚴重感染：活動性感染期間不開始用阿達木單抗。如發(fā)生感染，仔細監(jiān)視，和如感染變得嚴重停止阿達木單抗
2）侵襲性真菌感染：對用阿達木單抗發(fā)生全身性疾患的患者，對居住或在霉菌病流行區(qū)域患者考慮經驗性抗真菌治療
3）惡性病： 阿達木單抗-治療患者比對照惡性病發(fā)生率更高
4）可能發(fā)生過敏反應或嚴重性過敏反應
5）乙型肝炎病毒再激活：治療期間和其后幾個月監(jiān)視HBV攜帶者。如發(fā)生再激活, 停止阿達木單抗和開始抗病毒治療可能發(fā)生脫髓鞘疾病加重或新發(fā)生
6）血細胞減少，全血細胞減少：建議如發(fā)生癥狀患者立即求醫(yī)，和考慮停止阿達木單抗
7）可能發(fā)生心衰，惡化或新發(fā)生
8）狼瘡樣綜合征 – 如發(fā)生癥狀停止阿達木單抗
Adalimumab (anti-TNF-alpha)是靶向TNF-alpha的人源重組單克隆抗體，抑制TNF-alpha。MW: 144.19 KD。
Adalimumab (anti-TNF-alpha)阻止TNF與p55和p75細胞表面TNF受體相互作用，因而中和這些細胞因子活性。Adalimumab減少MMP-1和MMP-3的濃度以及其他軟骨和滑膜增生的標記，并減少炎癥急性期反應物的濃度（CRP和ESR）和血清細胞因子（IL-1β mRNA、IL-1受體拮抗劑、IL-6）。
Adalimumab (anti-TNF-alpha)安全性和耐受性良好。在健康的成年人體內，通過皮下注射40 mg adalimumasb，其平均生物利用度的絕對值為64%。在滑液中的濃度是其在血漿中的31-96%。最大血漿濃度在給藥后131（±56）小時出現，平均半衰期為2周（10-20天）。Adalimumab的處理可減緩支氣管肺泡灌洗液（BAL）中OVA-誘導的血漿中IgE、TH2和TH1來源的炎癥因子（如IL-4和IFN-γ）增加、抑制BAL和肺中炎癥細胞的招募、抑制BAL中性白細胞的增多。它還能夠改善杯狀細胞化生和支氣管纖維化。
阿達木單抗
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