戈舍瑞林性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝

藥性與應(yīng)用

戈舍瑞林為戈那瑞林類似物，作用亦相似。1987年在法國獲準(zhǔn)上市。商品名高瑞林，諾雷德，Zoladex。戈舍瑞林是促黃體生成素釋放激素的一種類似物，長期使用本品可抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性 血清睪丸酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后這一作用可逆， 初期用藥時本品可暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。男性病人在第1次注射此藥后21日左右血清睪丸酮濃度下降至去勢水平，并在以后的治療中維持此濃度，這可使大多數(shù)病人的前列腺腫瘤消退，癥狀有所改善。女性患者在初次給藥后21日左右血清中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每28日的治療中維持在絕經(jīng)后水平。本品半衰期為2～4小時，對腎功能不全的病人其半衰期將會增加。用于子宮內(nèi)膜異位癥、可用激素治療的前列腺癌、絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌。

藥動學(xué)

口服不吸收，皮下注射吸收迅速。治療前列腺癌的起效時間為2～4周、乳腺癌的起效時間為3周。每28d皮下注射本藥長效制劑，血藥濃度始終保持于可檢測水平之上，睪酮被抑制并維持在去勢水平。在肝臟通過C-末端氨基酸的水解進(jìn)行代謝，腎排泄率為90%，母體化合物的消除t1/2為4.2h(男性)、2.3h(女性)，總體清除率為163.9mL/min(女性)，110.5mL/min(男性)。

適應(yīng)癥

1. 前列腺癌：可用激素治療的前列腺癌。 2. 乳腺癌：可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌。 3. 子宮內(nèi)膜異位癥：可緩解癥狀。

不良反應(yīng)

可出現(xiàn)皮疹、潮紅、性欲下降、關(guān)節(jié)痛、低血壓或高血壓，偶見注射位置上有輕度瘀血。男性可出現(xiàn)乳房腫脹和觸痛、骨骼疼痛暫時性加重、尿道梗阻和脊髓壓縮。女性可出現(xiàn)骨密度丟失、多汗、頭痛、情緒變化、抑郁、陰道干燥、乳房大小的變化。治療初期乳腺癌患者會有癥狀的加劇。子宮肌瘤患者可見肌瘤退行性變性。極少數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥者在治療期間閉經(jīng)，停止治療后月經(jīng)不恢復(fù)。

注意事項

1. 對促性腺激素釋放激素 (GnRH)類似物過敏者、孕期和哺乳期婦女禁用。
2. 有尿道阻塞和脊髓壓迫傾向及患有代謝性骨病的患者慎用。
3. 對子宮內(nèi)膜異位癥患者，加入激素替代療法(每天給予雌 激素和孕激素制劑)可以減少骨質(zhì)丟失和血管舒縮癥狀。

化學(xué)性質(zhì) 

外觀呈白色粉末，易溶于冰醋酸，較易溶于水，較難溶于甲醇，難溶于乙醇，幾不溶于乙醚或乙腈。

生產(chǎn)方法 

0.2mmol 5-oxoPro-His-NHNH2懸浮于0.9ml二甲基甲酰胺和0.7ml二甲亞砜的混合溶劑中，在0℃和攪拌下，加入0.8mmol 5.7mol/L鹽酸的二氧六環(huán)溶液，劇烈攪拌5min，得到澄清的溶液。冷至-20℃，加入0.22mmol亞硝酸叔丁酯，再攪拌25min。冷至-30℃，加入0.8mmol三乙胺來中和。加人冷至-20℃的0.1mmol的L-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(t-Bu)-Leu-Arg-PrcrNHNHCONH2二鹽酸鹽和0.1mmol三乙胺溶于lml二甲基甲酰胺的溶液，然后在4℃下攪拌24h。減壓蒸出溶劑，剩余物用Sephadex LH-20進(jìn)行柱層析，用二甲基甲酰胺洗脫。然后用SephadexG-25來提純，用正丁醇：乙酸：水：吡啶=5：1：5：1(體積比)來洗脫，可得產(chǎn)物。

用途 

為合成的促性腺激素釋放激素的類似物，較天然的促性腺激素釋放激素強50-100倍。用于內(nèi)分泌療法的晚期前列腺癌。

戈舍瑞林 上下游產(chǎn)品信息

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