替莫瑞林性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
替莫瑞林由人生長激素釋放因子(GRF)的44個(gè)氨基酸序列組成,在其酪氨酸N端殘基上附著3-己烯?；?分子式為C221H366N72O67S.xC2H4O(x≈7),相對分子質(zhì)量(游離堿)為5135.9。
為新型生長激素釋放因子類似物，不僅能使體內(nèi)生長激素分泌恢復(fù)正常，而且可使增加的內(nèi)臟脂肪組織(VAT)減少，并能改善血脂異常和生活質(zhì)量，維持體內(nèi)葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡。該藥已于2010年11月被美國FDA批準(zhǔn)上市，用于HIV相關(guān)性脂肪代謝障礙綜合征的治療。
圖1為替莫瑞林化學(xué)結(jié)構(gòu)式
替莫瑞林是生長激素釋放因子(GRF)合成類似物。與內(nèi)源性GRF作用相似,其在體外通過結(jié)合并激活GRF受體發(fā)揮作用。GRF是下丘腦調(diào)節(jié)多肽,可刺激腦垂體生長激素細(xì)胞合成和釋放內(nèi)源性生長激素(GH)。GH通過與靶細(xì)胞包括軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的特定受體相互作用而發(fā)揮藥理作用。
健康成年人皮下注射替莫瑞林2mg后,絕對生物利用度小于4%。無脂肪代謝障礙的健康人和HIV 感染患者皮下注射單劑量2mg后,藥時(shí)曲線下面積(AUC)分別為(634.6±72.4)和(852.8±91.9)pghmL-1,血藥峰濃度(cmax)分別為(2874.6±43.9)和(2822.3±48.9)pgmL-1,達(dá)峰時(shí)均為1.5h,表觀分布容積分別為(9.4±3.1)和(10.5±6.1)Lkg- 1,連續(xù)應(yīng)用14d后的平均消除半衰期(t1/2)分別為26和38min。
適用于脂肪代謝障礙HIV-感染患者中治療腹部脂肪過多,不推薦用于減輕體重。
有關(guān)替莫瑞林的概述、藥理作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2015-11-23）
推薦劑量為皮下注射2mg,每日1次。推薦注射部位為腹部。使用前按照說明書進(jìn)行復(fù)溶,復(fù)溶后未及時(shí)用應(yīng)扔掉,不應(yīng)凍存或置于冰箱儲(chǔ)存。復(fù)溶液應(yīng)澄清、無色且無可見顆粒。
常見不良反應(yīng)有生長激素效應(yīng)(如關(guān)節(jié)痛、外周性水腫、高血糖癥)引起的過敏反應(yīng)如皮疹和蕁麻疹,注射部位可出現(xiàn)紅斑、瘙癢、疼痛、蕁麻疹和出血等。為了減少注射部位不良反應(yīng)的發(fā)生率,建議在腹部變換注射區(qū)域。
替莫瑞林禁用于因垂體切除術(shù)、垂體機(jī)能減退、垂體瘤等導(dǎo)致下丘腦垂體軸破壞的患者, 活動(dòng)性惡性腫瘤患者和對該藥過敏的患者。
1.腫瘤出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增加 替莫瑞林治療前應(yīng)慎重考慮其增加HIV 陽性患者出現(xiàn)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。對于無惡性腫瘤史的患者, 應(yīng)用該藥前應(yīng)仔細(xì)評估治療的益處；對于有穩(wěn)定型惡性腫瘤治愈史的患者,只有仔細(xì)評估治療的益處與激活潛在惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn),才能應(yīng)用該藥物。
2.IGF-Ⅰ水平升高 替莫瑞林可使GH 分泌和血清IGF-Ⅰ水平升高。未知IGF-Ⅰ水平升高對惡性腫瘤進(jìn)展的作用。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測IGF-Ⅰ水平。如果患者的IGF-Ⅰ水平持續(xù)升高(如>3SDS), 特別是在療效不好情況下(采用CT掃描測量內(nèi)臟脂肪組織變化率),應(yīng)停藥。
3.可能引起液體潴留 替莫瑞林治療過程中可出現(xiàn)液體潴留, 與其誘導(dǎo)GH 分泌有關(guān), 表現(xiàn)為組織充盈、骨骼肌不適, 并導(dǎo)致出現(xiàn)各種不良反應(yīng)如水腫、關(guān)節(jié)痛和腕管綜合征, 停用后可立刻消除。
4.可能使葡萄糖耐受不良 替莫瑞林可導(dǎo)致葡萄糖耐受不良。應(yīng)用本品前應(yīng)仔細(xì)評估葡萄糖狀態(tài), 需定期檢查葡萄糖代謝變化來診斷葡萄糖耐受不良或糖尿病。葡萄糖耐受不良可增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。對通過腰圍或CT 掃描測量的內(nèi)臟脂肪組織減少率表明無明顯治療效果的患者, 應(yīng)停藥。由于替莫瑞林可升高IGF-Ⅰ 水平, 應(yīng)定期監(jiān)測血糖。糖尿病患者長期用藥后可能加重視網(wǎng)膜病。
5.過敏反應(yīng) 服用替莫瑞林后可能出現(xiàn)瘙癢、紅斑、潮紅和蕁麻疹等過敏反應(yīng), 需對癥處理并停藥。
6.急性危重患者慎用 無替莫瑞林在急性危重病患者中的研究。但據(jù)報(bào)道稱,心內(nèi)直視手術(shù)、腹部手術(shù)、多重意外創(chuàng)傷或急性呼吸衰竭等急性危重患者出現(xiàn)并發(fā)癥后, 應(yīng)用藥理劑量的GH 可增加死亡率。由于該藥促使GH 分泌, 應(yīng)慎重考慮停用。
1.CYP450酶介導(dǎo)代謝的藥物
與CYP3A4 酶底物辛伐他汀合用時(shí), 替莫瑞林不顯著影響其在健康人中的藥動(dòng)學(xué)特征, 表明該藥可能不影響CYP3A的活性。尚未評價(jià)該藥與其他CYP450同工酶的相互作用。
已有研究顯示, GH可調(diào)節(jié)CYP450對安替比林的清除,表明GH可能改變CYP450酶介導(dǎo)代謝的藥物[如甾體類(包括性激素)、抗驚厥類、環(huán)孢素]的清除率。由于替莫瑞林促使GH分泌, 應(yīng)密切監(jiān)測其與其他經(jīng)CYP450酶代謝的藥物合用。
2.11β-羥基類固醇脫氫酶Ⅰ型(11βHSD-Ⅰ)
可的松和強(qiáng)的松經(jīng)11βHSD-Ⅰ轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物, GH抑制11βHSD-Ⅰ的活性。由于替莫瑞林促進(jìn)GH 分泌, 腎上腺減退者開始應(yīng)用時(shí)需增加糖皮質(zhì)激素替代治療的維持劑量。
替莫瑞林
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