西尼地平性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
高血壓病是臨床常見(jiàn)病，其中原發(fā)性高血壓病占95％以上，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。高血壓病患者存在血流動(dòng)力學(xué)異常，同時(shí)伴有脂肪和糖代謝紊亂，可影響心、腦、腎等重要器官的結(jié)構(gòu)與功能，最終可引起器官功能衰竭。安全有效地降壓可以減少心腦血管病的致殘率和死亡率。目前，治療高血壓的藥物主要有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素受體拮抗藥（ARB）、CCB、β受體阻滯藥5類，其中鈣拮抗藥的應(yīng)用逐漸得到重視。
西尼地平為新型CCB，不僅可以作用于平滑肌細(xì)胞膜上的L型鈣通道發(fā)揮降壓作用，還可以作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上的N型鈣通道，抑制去甲腎上腺素的釋放，減少交感神經(jīng)的活動(dòng)，對(duì)患者的心率影響較小。研究發(fā)現(xiàn)，西尼地平可以有效降低靜息血壓和負(fù)荷狀態(tài)下的血壓增加幅度，對(duì)負(fù)荷狀態(tài)下交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有抑制作用。
西尼地平（cilnidipine）是一具有獨(dú)特作用的二氫吡啶類抗高血壓新藥，起效緩慢，作用持久。在膜片鉗技術(shù)研究中，西尼地平除對(duì) L-型Ca2+通道有阻滯作用外，還表現(xiàn)出對(duì)交感神經(jīng)元 N-型Ca2+通道電流的抑制作用。N -型Ca2+通道主要存在于交感神經(jīng)末梢，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，對(duì)其阻滯可降低血漿中的兒茶酚胺水平，抑制交感神經(jīng)興奮，因而有可能克服傳統(tǒng)鈣通道阻滯劑的不良反應(yīng) 。
西尼地平最初是由日本Fuji &Rebio制藥公司創(chuàng)制合成，化學(xué)名為2-甲氧基(E) -3-苯基-2-丙烯基(±)-1,4-二氫-2,6-二甲基-(3-硝基苯基) 吡啶-3,5二乙酸酯，C27H28N2O7 。是第一個(gè)對(duì) L-型Ca2+通道和N-型Ca2+通道都有拮抗作用的D HPs。西尼地平1995 年首先在日本上市，隨后在一些其他國(guó)家獲準(zhǔn)應(yīng)用，并逐漸成為抗高血壓治療的主要藥物。另外，其具有長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)擴(kuò)張血管的作用，作用時(shí)間長(zhǎng)于硝基地平和尼卡地平，對(duì)冠狀動(dòng)脈、腦血管及外周血管均有擴(kuò)張作用，還可預(yù)防中風(fēng)，減少中風(fēng)死亡率，減少腎、心、血管并發(fā)癥，對(duì)于治療心腦血管疾病，西尼地平類藥物具有廣泛的應(yīng)用前景。
西尼地平是第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥，對(duì)L-型和N-型Ca2+ 通道均有較強(qiáng)的阻滯作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)大鼠自發(fā)性高血壓、急性寒冷刺激引起的升壓反應(yīng)、易卒中自發(fā)性高血壓，均可有效降低血壓，并可阻止心、腦、腎等臟器并發(fā)癥的發(fā)生;對(duì)犬腎性高血壓也有顯著降壓效果，停藥無(wú)反跳現(xiàn)象。人體研究表明，對(duì)原發(fā)性高血壓降壓效果確切，對(duì)心肌收縮力影響很弱，可抑制心臟交感神經(jīng)活性亢進(jìn)，不增加血漿腎素活性，可抑制去甲腎上腺素和多巴胺生成。與其他二氫吡啶類鈣通道阻滯藥比較，本品具有以下特點(diǎn)：
除了和大多數(shù)鈣通道阻滯藥一樣作用于L-型鈣通道外，本品還能作用于交感神經(jīng)末梢的N-型鈣通道，抑制交感神經(jīng)的激活，從而產(chǎn)生獨(dú)有的臨床作用特點(diǎn)，如不增加原發(fā)性高血壓病人的心率，并且還能明顯減少病人的心胸比率(心臟橫徑與胸廓橫徑之比)，臨床有望用于預(yù)防交感神經(jīng)反射性激活誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作。
具有較好的降壓綜合療效和抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。本品降壓活性雖與硝苯地平、尼卡地平相似，但起效慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)，每日僅需服藥一次，不增加心率，對(duì)心肌抑制較弱，并且還有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈的作用。這些綜合降壓效果均優(yōu)于硝苯地平等傳統(tǒng)二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。臨床研究還表明，本品在降壓的同時(shí)，還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，表現(xiàn)為能降低脂質(zhì)過(guò)氧化酶濃度和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（低密度脂蛋白/高密度脂蛋白膽固醇），并顯著增加超氧化物歧化酶活性，清除氧自由基。
吸收：健康成年男子單次口服本品5~20 mg，Tmax為1.8～2.2 h，T1/2為2.1~2.5 h，高血壓患者、腎功能正常與不正常者未見(jiàn)明顯差別。
分布：體外試驗(yàn)PPB 為97%，體內(nèi)試驗(yàn)為77%～86%。
代謝和排泄：給藥后72 h內(nèi)，隨尿和糞便排泄量分別為給藥量的18%～29%和80%，給藥后48h內(nèi)，經(jīng)膽汁和尿排泄量分別占 44%和11%。
以雙乙烯酮為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)分別制得乙酰乙酸2- 甲氧基乙酯（4）和乙酰乙酸肉桂醇酯（5），（4）與間硝基苯甲醛縮合生成的2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸2- 甲氧基乙酯（6），（5）氨化生成3- 氨基巴豆酸肉桂酯（7），（6）與（7）進(jìn)行Hantzsch 環(huán)化反應(yīng)制得西尼地平。
圖1為西尼地平的合成路線
1. 麻黃：臨床上不推薦患者使用本品同時(shí)服用含麻黃類藥物。麻黃中的麻黃堿能夠加劇高血壓癥狀。
2. 金絲桃：本品與金絲桃類相互作用臨床上未見(jiàn)報(bào)道。但是金絲桃類與本品的代謝途徑相同。本品被CYP450 酶系統(tǒng)代謝，CYP450 酶系統(tǒng)為P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。金絲桃類能夠激活人體中的細(xì)胞色素P4503A4和P-糖蛋白。體外試驗(yàn)表明金絲桃類的提取物能夠抑制細(xì)胞色素P450 同功酶包括P4503A4。因此，能夠被細(xì)胞色素P4503A4代謝的鈣離子拮抗劑類的藥物應(yīng)該避免和金絲桃類聯(lián)合使用。
3. 與其他降壓藥合用：本品與其他降壓藥合用時(shí)可能有迭加作用，使降壓效應(yīng)增強(qiáng)，可能導(dǎo)致血壓過(guò)度降低。
4. 與地高辛合用：地高辛和鈣拮抗劑合用可能使地高辛血藥濃度上升，甚至產(chǎn)生地高辛中毒癥狀，如：惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)異常、心律不齊等，調(diào)節(jié)地高辛用量或終止鈣拮抗劑的給藥能夠改善相應(yīng)癥狀，可能機(jī)理為鈣拮抗劑能夠使地高辛的腎及腎外清除率減少所致。
5. 與西米替丁合用：鈣拮抗劑與西米替丁合用有作用增強(qiáng)的報(bào)道，可能是西米替丁使肝臟血流量降低，鈣拮抗劑在肝微粒體中的酶代謝被抑制，另外使胃酸降低，從而使鈣拮抗劑的吸收增加。
6. 與利福平合用：鈣拮抗劑與利福平合用有作用減弱的報(bào)道，可能是利福平誘導(dǎo)肝藥酶，從而促進(jìn)鈣拮抗劑的代謝，使其清除率上升所致。
7. 與偶氮類抗真菌藥合用：本品與偶氮類抗真菌藥（如：酮康唑和伊曲康唑）合用時(shí)血藥濃度會(huì)增加，可能是偶氮類抗真菌藥抑制了CYP3A4而減少本品的代謝所致。
8. 與葡萄汁合用：葡萄汁中某些成分可抑制CYP3A4而減少本品的代謝,從而導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。
急性毒性試驗(yàn)：小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明單次灌服西尼地平片的最大耐藥量為10g/kg。
亞急性毒性：大鼠亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為雄性大鼠50mg/kg/日，雌性大鼠6.25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物12.5mg/kg以上劑量組血清Cl-減少，25mg/kg以上劑量組出現(xiàn)腹脹，50mg/kg以上劑量組卵巢重量增加，100mg/kg以上劑量組雌雄均可見(jiàn)肝臟重量增加，但這些異常改變?cè)谕Ｋ幒笙А?br/>
Beagle犬亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無(wú)毒劑量為25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物50mg/kg以上劑量組可見(jiàn)一過(guò)性眼及口腔粘膜蒼白、嘔吐，雄性動(dòng)物50mg/kg以上以上劑量組出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，上述癥狀停藥后恢復(fù)。
長(zhǎng)期毒性：大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為雄性大鼠30mg/kg/日，雌性大鼠5mg/kg/日，異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物25mg/kg劑量組，排便量減少、腹脹、攝水量和卵巢重量增加，尿比重降低，雄鼠10mg/kg劑量組，尿Na+及尿Cl-排出量增加，但上述癥狀停藥后消失。
Beagle犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無(wú)毒劑量為6.25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為25mg/kg以上劑量組，動(dòng)物出現(xiàn)牙床肥大，副腎球狀帶肥厚，100 mg/kg劑量組出現(xiàn)體重增加抑制，GTP升高，副腎重量增加，上述癥狀停藥后恢復(fù)。
生殖毒性：大鼠妊娠前及妊娠早期給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)早期死亡胎兒數(shù)增加，對(duì)胎兒外形、內(nèi)臟及骨骼無(wú)異常影響。大鼠胎兒器官形成期口服給予西尼地平，結(jié)果表明100mg/kg以上劑量組的母鼠出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng)，50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)胎兒骨骼變異及骨骼發(fā)育遲緩，具有一定的致畸性。
家兔胎兒形成期口服給予西尼地平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明400mg/kg對(duì)母兔及胎兒無(wú)影響。 大鼠圍產(chǎn)期及授乳期口服給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明24mg/kg劑量組出現(xiàn)分娩時(shí)間延長(zhǎng)，子宮內(nèi)未排出殘存胎兒數(shù)及新生胎仔存活數(shù)減少，對(duì)新生胎仔的發(fā)育、分化無(wú)影響。
致突變作用：細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)、脯乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體突變實(shí)驗(yàn)及小鼠微核實(shí)驗(yàn)表明，西尼地平無(wú)致突變作用。
致癌作用：小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)表明本品無(wú)致癌作用。
不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要有頭痛、頭暈、臉紅、心悸、胃部不適、惡心、皮疹、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶(GOT、 GPT)升高等。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明， 12例高血壓患者治療15 d，29例患者治療8周，均給藥5～20 mg/d，療效 >90%，僅3例發(fā)生輕微潮紅、惡心的不良反應(yīng)。
1. 老年患者使用時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始，并仔細(xì)觀察藥物的治療反應(yīng)。
2. 與地高辛合用時(shí)，應(yīng)密切注意地高辛的毒性反應(yīng)。
3. 肝功能不全患者服用西尼地平時(shí)，血漿西尼地平的濃度會(huì)增加，故應(yīng)慎用。
4.西尼地平在肝臟中代謝，故與下列藥物合用時(shí)應(yīng)注意：抑制CYP3A4同工酶的藥物，如：西咪替丁、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、HIV蛋白酶抑制劑和氟西??；CYP3A4同工酶誘導(dǎo)劑，如：苯妥英、卡馬西平和利福平；需CYP3A4同工酶代謝的藥物，如：環(huán)孢菌素抑制或誘導(dǎo)CYP2C19同工酶的藥物；需CYP2C19同工酶代謝的藥物，如：S-美芬妥英和奧美拉唑。
5.葡萄汁可增加西尼地平的血藥濃度，故兩者不能合用。
6.育齡婦女治療期間應(yīng)采取避孕措施。充血性心力衰竭患者慎用。
7.對(duì)下述情況時(shí)不推薦使用鈣拮抗劑：不穩(wěn)定型心絞痛1個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過(guò)心肌梗塞左室流出道梗阻未治療的充血性心衰對(duì)鈣拮抗劑有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生史者慎用。在治療開(kāi)始、用藥劑量增加，能夠加劇咽痛的癥狀。
8.慢性腎功能不全者慎用。
9.與β-阻滯劑聯(lián)合用藥時(shí)慎用，特別是患有左心室功能不全者。
10.芬太尼麻醉時(shí)，建議術(shù)前36小時(shí)停止服用硝苯吡啶，及其它二氫吡啶類衍生物。
11.因突然停止給予鈣拮抗劑可能引起病情惡化,故需要停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,并充分觀察癥狀后停藥.用量減至5mg時(shí)請(qǐng)使用其他藥物。停藥需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
有關(guān)西尼地平的概述、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。（2016-04-20）
1. 妊娠婦女禁止使用（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎兒有毒性并可引起流產(chǎn)）。 因本品可通過(guò)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)避免使用，若無(wú)法避免則應(yīng)終止哺乳。
2. 尚無(wú)本品用于兒童的資料，不推薦兒童應(yīng)用本品。
3. 高齡患者不能過(guò)度降壓,故對(duì)高齡患者使用時(shí)開(kāi)始采用低劑量給藥(如5mg)，經(jīng)充分觀察后,慎重給藥。
化學(xué)性質(zhì)
從甲醇結(jié)晶，熔點(diǎn)115.5～116.6℃。急性毒性LD
50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：＞5000，＞5000，＞5000，4412 口服；全部＞5000皮下注射；1845，2353，441，426腹腔注射。
用途
鈣拮抗劑。用于降壓。
用途
鈣離子拮抗劑。用于輕度、中度或嚴(yán)重高血壓、心力衰竭及缺血性心臟病
生產(chǎn)方法
化合物(I)和3-氨基丁烯酸甲酯反應(yīng)，得到產(chǎn)物。
西尼地平
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品