957507-85-6
957507-85-6 結構式
基本信息
中文別名
內(nèi)酰胺N-FMOC-FREIDINGER 內(nèi)酰胺
FMOC-GLY-VAL FREIDINGER 內(nèi)酰胺
英文別名
N-FMOC-FREIDINGER'S LACTAMFmoc-Gly-Val Freidingers lactam
(2S)-2-[(3R)-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-oxopyrrolidin-1-yl]-3-methylbutanoic acid
1-Pyrrolidineaceticacid,3-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-α-(1-methylethyl)-2-oxo-,(αS,3R)-
1-Pyrrolidineacetic acid, 3-[[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]amino]-α-(1-methylethyl)-2-oxo-, (αS,3R)-
常見問題列表
簡介
內(nèi)酰胺是有機化合物中常見的一種環(huán)狀結構，分子中所成的環(huán)具有R1-CONH-R2的結構。內(nèi)酰胺所成的環(huán)一般是四至七元環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)對維持某一些化合物的抗菌活性是至關重要的。日常生活中常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素就是典型的代表，這類抗生素起作用就是在于化合物具有的β-內(nèi)酰胺環(huán)結構。
β-內(nèi)酰胺藥物
從1929年英國細菌學家弗萊明在培養(yǎng)細菌時發(fā)現(xiàn)青霉素開始，再到第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素量產(chǎn)成功并挽救了數(shù)以萬計受傷、感染的士兵，抗生素和全人類的健康變得密不可分，影響著整個人類社會的發(fā)展。β-內(nèi)酰胺抗生素是市場上最商業(yè)化的抗生素，早在2010年，β-內(nèi)酰胺類抗生素占全球抗生素市場總量的約53%，金額達420億美元[2]。可以說，在一定程度上β-內(nèi)酰胺類抗生素影響著人類社會發(fā)展。β-內(nèi)酰胺類抗生素是指在其化學結構內(nèi)含β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素的總稱[3]。時間追溯到1940年左右，青霉素是第一種在臨床上使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素[4]。由于青霉素酶的出現(xiàn)，在1950年以后又開發(fā)出了對青霉素酶穩(wěn)定的頭孢菌素類抗生素[5]，并在后來的幾十年里陸續(xù)開發(fā)出其他3種亞型。到了1980年代，以亞胺培南為代表的碳青霉烯類具有廣譜抗菌活性和有效抵抗當時β-內(nèi)酰胺酶的優(yōu)點，后續(xù)又開發(fā)出化學結構上更穩(wěn)定的美羅培南、厄他培南和多利培南等[6]。單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素在1980年代被開發(fā)出來，其代表有氨曲南和卡蘆莫南等[7]。如表1所示，我們按照β-內(nèi)酰胺類藥物主要類別上市的時間先后，對其大類進行匯總，我們可以發(fā)現(xiàn)20世紀下半葉是β-內(nèi)酰胺藥物發(fā)展的黃金時期，大量新藥和復合制劑不斷涌現(xiàn)。
結構及殺菌原理
關于β-內(nèi)酰胺藥物殺菌原理，國際上有一種公認的理論，認為β-內(nèi)酰胺抗生素通過抑制參與細胞壁合成的酶，即青霉素結合蛋白(penicillin
bindingproteins, PBPs)，導致細胞壁受損從而使細菌裂解死亡[1]。β-內(nèi)酰胺藥物可以抑制PBPs，這主要是由β-內(nèi)酰胺類抗生素的結構特點所導致的。如圖1所示，β-內(nèi)酰胺類抗生素具有共同的環(huán)結構，該環(huán)與PBPs的底物——D-丙氨酸-D-丙氨酸具有驚人的結構相似性[3]。而早在1970年，RockefellerUniversity的三位科學家發(fā)現(xiàn)，通過抑制一條與PBPs作用途徑無關的通路，可以使原本對青霉素敏感的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，這提示我們青霉素殺菌可能存在其他通路。后來發(fā)現(xiàn)青霉素讓細菌死亡的途徑依賴于一種可以降解細胞壁肽聚糖的酶，這種酶就是自溶素[8]。最近有研究對自溶素精確調(diào)節(jié)肽聚糖降解以及青霉素如何讓這一過程失控給出了詳細的解答：青霉素通過影響Tacl這種調(diào)控自溶素的酶[9]，使之表達減少，從而使自溶素從細胞膜轉移到細胞壁，最后導致肽聚糖被降解直至細菌死亡[10]。同時，除了抗生素直接殺死細菌的機制外，最新研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的抗生素在刺激細菌應激時會造成細菌本身活性氧簇(reactiveoxygen species,
ROS)持續(xù)積累，最終產(chǎn)生或加強殺菌效果。β-內(nèi)酰胺類藥物在作用于細菌時也同樣會導致細菌自身ROS不斷積累最終達到致死效果，甚至ROS還有幫助氨芐西林裂解細菌的功能[11]。隨著科研的不斷深入，β-內(nèi)酰胺類藥物導致細菌死亡的途徑也不斷會有新的發(fā)現(xiàn)，可能β-內(nèi)酰胺類藥物在引起細菌死亡時，同時存在著多種途徑[3,8-11]，但是只要其中一種途徑被阻礙時，細菌耐藥也可能由此產(chǎn)生。